Studie zur Bewertung von Brexucabtagene Autoleucel (KTE-X19) bei pädiatrischen und jugendlichen Teilnehmern mit rezidivierter/refraktärer B-Vorstufe akuter lymphoblastischer Leukämie oder rezidiviertem/refraktärem B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom (ZUMA-4)

Wichtige Einschlusskriterien für die ALL-Kohorte

• Rezidivierende oder refraktäre B-Vorläufer-ALL, definiert als eine der folgenden:

  • Primäre refraktäre Erkrankung
  • Jeder Rückfall innerhalb von 18 Monaten nach der Erstdiagnose
  • Rezidivierende oder refraktäre Erkrankung nach 2 oder mehr Linien systemischer Therapie
  • Rezidivierende oder refraktäre Erkrankung nach allogener Transplantation, vorausgesetzt, die Person ist zum Zeitpunkt der Registrierung mindestens 100 Tage von der Stammzelltransplantation entfernt

• Krankheitslast definiert als mindestens 1 der folgenden Punkte:

  • Morphologische Erkrankung im Knochenmark (> 5 % Blasten)
  • Minimale/messbare Resterkrankung (MRD) positiv (Schwellenwert 10^-4 durch Durchfluss oder Polymerase-Kettenreaktion (PCR))
• Personen mit Ph+-Erkrankung sind geeignet, wenn sie eine Therapie mit Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) nicht vertragen oder wenn sie trotz Behandlung mit mindestens 2 verschiedenen TKIs eine rezidivierende/refraktäre Erkrankung haben

• Alter ≤ 21 Jahre und Gewicht ≥ 6 kg zum Zeitpunkt der Zustimmung oder Zustimmung gemäß den Richtlinien des Institutional Review Board (IRB).

  • Hinweis: Personen mit einem Gewicht von ≥ 6 kg bis < 10 kg werden erst aufgenommen, sobald eine pädiatrische Formulierung verfügbar ist.
• Lansky (Alter < 16 Jahre zum Zeitpunkt der Zustimmung/Einwilligung) oder Karnofsky (Alter ≥ 16 Jahre zum Zeitpunkt der Zustimmung/Einwilligung) Leistungsstatus ≥ 80 beim Screening

• Angemessene Nieren-, Leber-, Lungen- und Herzfunktion, definiert als:

  • Kreatinin-Clearance (geschätzt von Cockcroft Gault oder Schwartz) ≥ 60 ml/min
  • Serum-Alanin-Aminotransferase (ALT)/Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN, außer bei Personen mit Gilbert-Syndrom
  • Linksventrikuläre Verkürzungsfraktion (LVSF) ≥ 30 % oder linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 %, bestimmt durch ein Echokardiogramm oder einen Multi-Gated Acquisition Scan (MUGA), kein Hinweis auf einen Perikarderguss (außer Spuren oder physiologisch) wie bestimmt durch ein Echokardiogramm (ECHO) und keine klinisch signifikanten Arrhythmien
  • Kein klinisch signifikanter Pleuraerguss
  • Baseline-Sauerstoffsättigung > 92 % in Raumluft

Wichtige Ausschlusskriterien für die ALL-Kohorte

• Diagnose Burkitt-Leukämie/Lymphom gemäß der Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation (WHO) oder chronische myeloische Leukämie-Lymphoblastenkrise
• Anamnestisch andere bösartige Erkrankungen als Nicht-Melanom-Hautkrebs oder Carcinoma in situ (z. Gebärmutterhals, Blase, Brust), es sei denn, sie sind seit mindestens 3 Jahren krankheitsfrei
• Vorgeschichte einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion auf Aminoglykoside oder einen der in dieser Studie verwendeten Wirkstoffe

• Beteiligung und Anomalien des Zentralnervensystems (ZNS):

  • Jede ZNS-Tumormasse durch Bildgebung und/oder parameningeale Masse (kranial und/oder spinal)
  • Vorhandensein einer Erkrankung des Zentralnervensystems (ZNS)-3, definiert als weiße Blutkörperchen (WBC) ≥ 5/µL in Cerebrospinalflüssigkeit (CSF) mit Vorhandensein von Lymphoblasten mit oder ohne neurologische Symptome
  • ZNS-2-Erkrankung, definiert als WBC < 5/µL im Liquor mit Vorhandensein von Lymphoblasten und mit neurologischen Symptomen (siehe Hinweis unten für weitere Erläuterungen).
  • Hinweis: Zu den neurologischen Symptomen können unter anderem eine Hirnnervenlähmung (falls nicht durch einen extrakraniellen Tumor erklärt) und eine klinische Nabelschnurkompression gehören.
  • (Personen mit CNS-1 (keine nachweisbaren Lymphoblasten im Liquor) und Personen mit CNS-2 ohne klinisch offensichtliche neurologische Veränderungen sind zur Teilnahme an der Studie berechtigt.)
  • Vorgeschichte oder Vorhandensein einer ZNS-Störung, wie z. B. zerebrovaskuläre Ischämie / Blutung, Demenz, Kleinhirnerkrankung oder jede Autoimmunerkrankung mit ZNS-Beteiligung, posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES) oder Hirnödem mit bestätigten strukturellen Defekten durch geeignete Bildgebung. Vorgeschichte eines Schlaganfalls oder einer vorübergehenden ischämischen Attacke innerhalb von 12 Monaten vor der Einschreibung. Personen mit Anfallsleiden, die aktive Antikonvulsiva benötigen.
• Vorgeschichte eines begleitenden genetischen Syndroms wie Fanconi-Anämie, Kostmann-Syndrom, Shwachman-Diamond-Syndrom oder eines anderen bekannten Knochenmarkversagenssyndroms
• Vorgeschichte von Myokardinfarkt, Herzangioplastie oder Stent, instabiler Angina oder einer anderen klinisch signifikanten Herzerkrankung innerhalb von 12 Monaten nach der Einschreibung
• Vorgeschichte einer symptomatischen tiefen Venenthrombose oder Lungenembolie innerhalb von 6 Monaten nach der Registrierung.
• Primäre Immunschwäche
• Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder einer akuten / chronischen aktiven Hepatitis B- oder C-Infektion. Personen mit einer Hepatitis-Infektion in der Vorgeschichte müssen ihre Infektion abgeheilt haben, wie durch standardmäßige serologische und genetische Tests gemäß den aktuellen Richtlinien der Infectious Diseases Society of America oder den geltenden Länderrichtlinien festgestellt wurde.
• Vorhandensein oder Verdacht auf Pilz-, Bakterien-, Virus- oder andere Infektionen, die unkontrolliert sind oder i.v. antimikrobielle Mittel zur Behandlung erfordern.

• Vorherige Medikation:

  • Vorherige gegen CD19 gerichtete Therapie (außer Blinatumomab), einschließlich CAR+-T-Zellen, bispezifischem T-Zell-Engager (BiTE) und Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC), mit Ausnahme von Personen, die in dieser Studie Brexucabtagen-Autoleucel (KTE-X19) erhalten haben und sind Anspruch auf Nachbehandlung
  • Behandlung mit Alemtuzumab innerhalb von 6 Monaten vor der Leukapherese oder Behandlung mit Clofarabin oder Cladribin innerhalb von 3 Monaten vor der Leukapherese
  • Spender-Lymphozyteninfusion (DLI) innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung
  • Jedes Medikament, das für die Graft-versus-Host-Krankheit (GVHD) innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung verwendet wird
• Akute GVHD Grad II-IV nach Glucksberg-Kriterien oder Schweregrad B-D nach IBMTR-Index; akute oder chronische GVHD, die eine systemische Behandlung innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung erfordert
• Lebendimpfstoff ≤ 6 Wochen vor der Einschreibung
• Frauen im gebärfähigen Alter, die schwanger sind oder stillen, wegen der möglicherweise gefährlichen Auswirkungen der präparativen Chemotherapie auf den Fötus oder Säugling. Frauen, die sich einer chirurgischen Sterilisation unterzogen haben, gelten nicht als gebärfähig
• Personen beiderlei Geschlechts im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, eine Empfängnisverhütungsmethode anzuwenden, die vom Zeitpunkt der Einwilligung bis 6 Monate nach konditionierender Chemotherapie oder Brexucabtagen-Autoleucel (KTE-X19)-Infusion, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, gemäß Protokoll als hochwirksam angesehen wird .

Wichtige Einschlusskriterien für die NHL-Kohorte

• Histologisch bestätigtes aggressives B-Zell-NHL

• Rezidivierendes oder refraktäres histologisch bestätigtes aggressives B-Zell-NHL bei 1 oder mehr der folgenden:

  • Primäre refraktäre Erkrankung
  • Rezidivierende oder refraktäre Erkrankung nach 2 oder mehr Linien systemischer Therapie
  • Rückfall oder refraktäre Erkrankung nach autologer / allogener Transplantation, vorausgesetzt, die Person ist zum Zeitpunkt der Registrierung mindestens 100 Tage von der Stammzelltransplantation entfernt

• Die Personen müssen eine angemessene vorherige Therapie erhalten haben, die mindestens Folgendes umfasst:

  • Monoklonaler Anti-CD20-Antikörper, es sei denn, der Prüfarzt stellt fest, dass der Tumor CD20-negativ ist
  • Eine anthrazyklinhaltige Chemotherapie

• Alter <18 Jahre alt und Gewicht ≥ 6kg

  • Hinweis: Personen mit einem Gewicht von ≥ 6 kg bis < 10 kg werden erst aufgenommen, sobald eine pädiatrische Formulierung verfügbar ist.
• Lansky (Alter < 16 Jahre zum Zeitpunkt der Zustimmung/Einwilligung) oder Karnofsky (Alter ≥ 16 Jahre zum Zeitpunkt der Zustimmung/Einwilligung) Leistungsstatus ≥ 80 beim Screening

• Angemessene Nieren-, Leber-, Lungen- und Herzfunktion, definiert wie folgt:

  • Kreatinin-Clearance (geschätzt von Cockcroft Gault oder Schwartz) ≥ 60 ml/min
  • Serum-ALT/AST ≤ 5 ULN
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN, außer bei Personen mit Gilbert-Syndrom
  • Linksventrikuläre Verkürzungsfraktion (LVSF) ≥ 30 % oder linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 %, wie durch ECHO oder MUGA bestimmt, kein Hinweis auf Perikarderguss (außer Spuren oder physiologische) wie durch ECHO bestimmt und nicht klinisch signifikant Arrhythmien
  • Baseline-Sauerstoffsättigung > 92 % in Raumluft

Wichtige Ausschlusskriterien für die NHL-Kohorte

• Andere bösartige Erkrankungen als Nicht-Melanom-Hautkrebs, Carcinoma in situ (z. B. Gebärmutterhals, Brust) oder follikuläres Lymphom (FL) in der Anamnese, es sei denn, die Erkrankung war mindestens 3 Jahre lang krankheitsfrei
• Vorherige CD19-gerichtete Therapie außer Blinatumomab
• Vorgeschichte einer schweren, sofortigen Überempfindlichkeitsreaktion, die Aminoglykosiden zugeschrieben wird
• Vorhandensein oder Verdacht auf Pilz-, Bakterien-, Virus- oder andere Infektionen, die unkontrolliert sind oder i.v. antimikrobielle Mittel zur Behandlung erfordern.
• Vorgeschichte einer HIV-Infektion oder einer akuten/chronischen aktiven Hepatitis B- oder C-Infektion. Personen mit einer Hepatitis-Infektion in der Vorgeschichte müssen ihre Infektion abgeheilt haben, wie durch standardmäßige serologische und genetische Tests gemäß den aktuellen Richtlinien der Infectious Diseases Society of America oder den geltenden Länderrichtlinien festgestellt wurde
• Akute GVHD Grad II-IV nach Glucksberg-Kriterien oder Schweregrad B-D nach International Bone Marrow Transplant Registry (IBMTR) Index; akute oder chronische GVHD, die innerhalb von 4 Wochen vor der Aufnahme eine systemische Behandlung erfordert.

• ZNS-Beteiligung und Anomalien:

  • Jede ZNS-Tumormasse durch Bildgebung und/oder parameningeale Masse (kranial und/oder spinal)
  • Vorhandensein einer ZNS-3-Erkrankung, definiert als WBC ≥ 5/µL im Liquor mit Vorhandensein von Lymphoblasten mit oder ohne neurologische Symptome.
  • Vorhandensein einer ZNS-2-Erkrankung, definiert als WBC < 5/µL im Liquor mit Vorhandensein von Lymphoblasten und mit neurologischen Symptomen (siehe Hinweis unten für weitere Erläuterungen).
  • Hinweis: Zu den neurologischen Symptomen können unter anderem eine Hirnnervenlähmung (falls nicht durch einen extrakraniellen Tumor erklärt) und eine klinische Nabelschnurkompression gehören.
  • (Personen mit CNS-1 (keine nachweisbaren Lymphoblasten im Liquor) und Personen mit CNS-2 ohne klinisch offensichtliche neurologische Veränderungen sind zur Teilnahme an der Studie berechtigt).
  • Anamnese oder Vorhandensein einer ZNS-Störung wie Anfallsleiden, zerebrovaskuläre Ischämie/Blutung, Demenz, zerebelläre Erkrankung, jede Autoimmunerkrankung mit ZNS-Beteiligung, posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES) oder zerebrales Ödem mit bestätigten strukturellen Defekten durch geeignete Bildgebung. Vorgeschichte eines Schlaganfalls oder einer vorübergehenden ischämischen Attacke innerhalb von 12 Monaten vor der Einschreibung. Personen mit Anfallsleiden, die aktive Antikonvulsiva benötigen.
• Vorgeschichte von Myokardinfarkt, Herzangioplastie oder Stent, instabiler Angina oder einer anderen klinisch signifikanten Herzerkrankung innerhalb von 12 Monaten nach der Einschreibung
• Primäre Immunschwäche
• Vorgeschichte einer schweren sofortigen Überempfindlichkeitsreaktion auf eines der in dieser Studie verwendeten Mittel
• Lebendimpfstoff ≤ 6 Wochen vor dem geplanten Beginn des Konditionierungsregimes
• Personen beiderlei Geschlechts im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, eine Empfängnisverhütung zu verwenden, die vom Zeitpunkt der Einwilligung bis 6 Monate nach Abschluss der konditionierenden Chemotherapie oder Brexucabtagen-Autoleucel (KTE-X19)-Infusion, je nachdem, was gemäß Protokoll als hochwirksam angesehen wird ist länger.

• Vorherige Medikation:

  • Vorherige gegen CD19 gerichtete Therapie (außer Blinatumomab), einschließlich CAR+ T-Zelle, BiTE und ADC, mit Ausnahme von Personen, die in dieser Studie Brexucabtagen-Autoleucel (KTE-X19) erhalten haben und für eine erneute Behandlung in Frage kommen
  • Behandlung mit Alemtuzumab innerhalb von 6 Monaten vor der Leukapherese oder Behandlung mit Clofarabin oder Cladribin innerhalb von 3 Monaten vor der Leukapherese
  • DLI innerhalb von 28 Tagen vor der Einschreibung
  • Jedes Medikament, das innerhalb von 4 Wochen vor der Registrierung für GVHD verwendet wird

Hinweis: Es können andere im Protokoll definierte Einschluss-/Ausschlusskriterien gelten.