Estudio que evalúa Brexucabtagene Autoleucel (KTE-X19) en participantes pediátricos y adolescentes con leucemia linfoblástica aguda de precursores B en recaída/refractaria o linfoma no Hodgkin de células B en recaída/refractario (ZUMA-4)

Criterios de inclusión clave para la cohorte ALL

• LLA de precursores B en recaída o refractaria definida como una de las siguientes:

  • Enfermedad refractaria primaria
  • Cualquier recaída dentro de los 18 meses posteriores al primer diagnóstico
  • Enfermedad recidivante o refractaria después de 2 o más líneas de terapia sistémica
  • Enfermedad recidivante o refractaria después del trasplante alogénico siempre que el individuo tenga al menos 100 días desde el trasplante de células madre en el momento de la inscripción

• Carga de enfermedad definida como al menos 1 de los siguientes:

  • Enfermedad morfológica en la médula ósea (> 5% blastos)
  • Enfermedad residual mínima/medible (MRD) positiva (umbral 10^-4 por flujo o reacción en cadena de la polimerasa (PCR))
• Las personas con enfermedad Ph+ son elegibles si son intolerantes a la terapia con inhibidores de la tirosina quinasa (TKI), o si tienen enfermedad recidivante/refractaria a pesar del tratamiento con al menos 2 TKI diferentes

• Edad ≤ 21 años y peso ≥ 6 kg en el momento del asentimiento o consentimiento según las pautas de la Junta de Revisión Institucional (IRB)

  • Nota: Las personas con un peso de ≥ 6 kg a < 10 kg solo se incluirán una vez que esté disponible una formulación pediátrica.
• Lansky (edad < 16 años en el momento del asentimiento/consentimiento) o Karnofsky (edad ≥ 16 años en el momento del asentimiento/consentimiento) estado funcional ≥ 80 en la selección

• Función renal, hepática, pulmonar y cardíaca adecuada definida como:

  • Depuración de creatinina (estimada por Cockcroft Gault o Schwartz) ≥ 60 ml/min
  • Alanina aminotransferasa sérica (ALT)/aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 5 veces el límite superior normal (LSN)
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x ULN, excepto en personas con síndrome de Gilbert
  • Fracción de acortamiento del ventrículo izquierdo (LVSF) ≥ 30 % o fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) ≥ 50 %, según lo determinado por un ecocardiograma o una exploración de adquisición multigated (MUGA), sin evidencia de derrame pericárdico (excepto rastro o fisiológico) según lo determinado por un ecocardiograma (ECHO) y sin arritmias clínicamente significativas
  • Sin derrame pleural clínicamente significativo
  • Saturación de oxígeno basal > 92 % en aire ambiente

Criterios clave de exclusión para la cohorte ALL

• Diagnóstico de leucemia/linfoma de Burkitt según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) o crisis blástica linfoide de leucemia mielógena crónica
• Antecedentes de malignidad que no sean cáncer de piel no melanoma o carcinoma in situ (p. cuello uterino, vejiga, mama) a menos que esté libre de enfermedad durante al menos 3 años
• Antecedentes de reacción de hipersensibilidad grave a los aminoglucósidos o a cualquiera de los agentes utilizados en este estudio

• Afectación y anomalías del sistema nervioso central (SNC):

  • Cualquier masa tumoral del SNC por imagen y/o masa parameníngea (craneal y/o espinal)
  • Presencia de enfermedad del sistema nervioso central (SNC)-3, definida como glóbulos blancos (WBC) ≥ 5/µL en líquido cefalorraquídeo (LCR) con presencia de linfoblastos con o sin síntomas neurológicos
  • Enfermedad del SNC-2, definida como WBC < 5/µL en el LCR con presencia de linfoblastos y con síntomas neurológicos (consulte la nota a continuación para mayor aclaración).
  • Nota: Los síntomas neurológicos pueden incluir, entre otros, parálisis de nervios craneales (si no se explica por un tumor extracraneal) y compresión clínica de la médula.
  • (Las personas con SNC-1 (sin linfoblastos detectables en el LCR) y aquellas con SNC-2 sin cambios neurológicos clínicamente evidentes son elegibles para participar en el estudio)
  • Antecedentes o presencia de trastorno del SNC, como isquemia/hemorragia cerebrovascular, demencia, enfermedad cerebelosa o cualquier enfermedad autoinmune con afectación del SNC, síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES) o edema cerebral con defectos estructurales confirmados mediante imágenes apropiadas. Antecedentes de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio dentro de los 12 meses anteriores a la inscripción. Individuos con trastornos convulsivos que requieren medicación anticonvulsiva activa.
• Antecedentes de síndrome genético concomitante como anemia de Fanconi, síndrome de Kostmann, síndrome de Shwachman-Diamond o cualquier otro síndrome de insuficiencia de la médula ósea conocido
• Antecedentes de infarto de miocardio, angioplastia cardíaca o colocación de stent, angina inestable u otra enfermedad cardíaca clínicamente significativa dentro de los 12 meses posteriores a la inscripción
• Antecedentes de trombosis venosa profunda sintomática o embolia pulmonar dentro de los 6 meses posteriores a la inscripción.
• Inmunodeficiencia primaria
• Antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o infección por hepatitis B o C activa aguda/crónica. Las personas con antecedentes de infección por hepatitis deben haber eliminado su infección según lo determinen las pruebas serológicas y genéticas estándar según las pautas actuales de la Sociedad de Enfermedades Infecciosas de América o las pautas aplicables del país.
• Presencia o sospecha de infección fúngica, bacteriana, viral u otra que no esté controlada o que requiera antimicrobianos intravenosos para su manejo.

• Medicamentos previos:

  • Terapia previa dirigida a CD19 (que no sea blinatumomab), que incluye linfocitos T CAR+, activador de linfocitos T biespecíficos (BiTE) y conjugado de anticuerpo y fármaco (ADC), con la excepción de las personas que recibieron brexucabtagene autoleucel (KTE-X19) en este estudio y están elegible para el retratamiento
  • Tratamiento con alemtuzumab en los 6 meses anteriores a la leucoféresis, o tratamiento con clofarabina o cladribina en los 3 meses anteriores a la leucoféresis
  • Infusión de linfocitos de donante (DLI) dentro de los 28 días anteriores a la inscripción
  • Cualquier fármaco utilizado para la enfermedad de injerto contra huésped (EICH) en las 4 semanas anteriores a la inscripción
• EICH aguda grado II-IV según los criterios de Glucksberg o gravedad B-D según el índice IBMTR; EICH aguda o crónica que requiere tratamiento sistémico dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción
• Vacuna viva ≤ 6 semanas antes de la inscripción
• Mujeres en edad fértil que están embarazadas o amamantando debido a los efectos potencialmente peligrosos de la quimioterapia preparatoria en el feto o el bebé. Las mujeres que se han sometido a esterilización quirúrgica no se consideran en edad fértil
• Individuos de ambos sexos en edad fértil que no estén dispuestos a usar un método anticonceptivo considerado altamente efectivo por protocolo desde el momento del consentimiento hasta 6 meses después de la quimioterapia de acondicionamiento o la infusión de brexucabtagene autoleucel (KTE-X19), lo que sea más largo .

Criterios de inclusión clave para la cohorte de la NHL

• LNH agresivo de células B confirmado histológicamente

• LNH de células B agresivo confirmado histológicamente en recaída o refractario por 1 o más de los siguientes:

  • Enfermedad refractaria primaria
  • Enfermedad recidivante o refractaria después de 2 o más líneas de terapia sistémica
  • Enfermedad recidivante o refractaria después del trasplante autólogo/alogénico siempre que el individuo tenga al menos 100 días desde el trasplante de células madre en el momento de la inscripción

• Las personas deben haber recibido una terapia previa adecuada que incluya, como mínimo, todo lo siguiente:

  • Anticuerpo monoclonal anti-CD20, a menos que el investigador determine que el tumor es CD20 negativo
  • Un régimen de quimioterapia que contiene antraciclinas

• Edad < 18 años y peso ≥ 6 kg

  • Nota: Las personas con un peso de ≥ 6 kg a < 10 kg solo se incluirán una vez que esté disponible una formulación pediátrica.
• Lansky (edad < 16 años en el momento del asentimiento/consentimiento) o Karnofsky (edad ≥ 16 años en el momento del asentimiento/consentimiento) estado funcional ≥ 80 en la selección

• Función renal, hepática, pulmonar y cardíaca adecuada definida como la siguiente:

  • Depuración de creatinina (estimada por Cockcroft Gault o Schwartz) ≥ 60 ml/min
  • ALT/AST en suero ≤ 5 LSN
  • Bilirrubina total ≤1.5 x ULN excepto en individuos con síndrome de Gilbert
  • Fracción de acortamiento del ventrículo izquierdo (LVSF) ≥ 30% o fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) ≥ 50%, según lo determinado por ECHO o MUGA, sin evidencia de derrame pericárdico (excepto rastro o fisiológico) según lo determinado por un ECHO, y sin evidencia clínicamente significativa arritmias
  • Saturación de oxígeno basal > 92 % en aire ambiente

Criterios clave de exclusión para la cohorte de NHL

• Historial de malignidad que no sea cáncer de piel no melanoma, carcinoma in situ (p. ej., cuello uterino, mama) o linfoma folicular (FL), a menos que esté libre de enfermedad durante al menos 3 años
• Terapia dirigida previa a CD19 distinta de blinatumomab
• Antecedentes de reacción de hipersensibilidad inmediata grave atribuida a aminoglucósidos
• Presencia o sospecha de infección fúngica, bacteriana, viral u otra que no esté controlada o que requiera antimicrobianos intravenosos para su manejo.
• Antecedentes de infección por VIH o infección por hepatitis B o C activa aguda/crónica. Las personas con antecedentes de infección por hepatitis deben haber eliminado su infección según lo determinen las pruebas serológicas y genéticas estándar según las pautas actuales de la Sociedad de Enfermedades Infecciosas de América o las pautas aplicables del país.
• EICH aguda de grado II-IV según los criterios de Glucksberg o gravedad B-D según el índice del Registro Internacional de Trasplante de Médula Ósea (IBMTR); EICH aguda o crónica que requiere tratamiento sistémico dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción.

• Afectación y anomalías del SNC:

  • Cualquier masa tumoral del SNC por imagen y/o masa parameníngea (craneal y/o espinal)
  • Presencia de enfermedad del SNC-3, definida como WBC ≥ 5/µL en LCR con presencia de linfoblastos con o sin síntomas neurológicos.
  • Presencia de enfermedad del SNC-2 definida como WBC < 5/µL en LCR con presencia de linfoblastos y con síntomas neurológicos (consulte la nota a continuación para mayor aclaración).
  • Nota: Los síntomas neurológicos pueden incluir, entre otros, parálisis de nervios craneales (si no se explica por un tumor extracraneal) y compresión clínica de la médula.
  • (Los individuos con SNC-1 (sin linfoblastos detectables en el LCR) y aquellos con SNC-2 sin cambios neurológicos clínicamente evidentes son elegibles para participar en el estudio).
  • Antecedentes o presencia de cualquier trastorno del SNC, como un trastorno convulsivo, isquemia/hemorragia cerebrovascular, demencia, enfermedad cerebelosa, cualquier enfermedad autoinmune con afectación del SNC, síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES) o edema cerebral con defectos estructurales confirmados mediante imágenes apropiadas. Antecedentes de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio dentro de los 12 meses anteriores a la inscripción. Individuos con trastornos convulsivos que requieren medicación anticonvulsiva activa.
• Antecedentes de infarto de miocardio, angioplastia cardíaca o colocación de stent, angina inestable u otra enfermedad cardíaca clínicamente significativa dentro de los 12 meses posteriores a la inscripción
• Inmunodeficiencia primaria
• Antecedentes de reacción de hipersensibilidad inmediata grave a cualquiera de los agentes utilizados en este estudio
• Vacuna viva ≤ 6 semanas antes del inicio planificado del régimen de acondicionamiento
• Individuos de ambos sexos en edad fértil que no estén dispuestos a usar un método anticonceptivo considerado altamente efectivo según el protocolo desde el momento del consentimiento hasta 6 meses después de completar la quimioterapia de acondicionamiento o la infusión de brexucabtagene autoleucel (KTE-X19), lo que sea es más largo.

• Medicamentos previos:

  • Terapia previa dirigida a CD19 (que no sea blinatumomab), que incluye células T CAR+, BiTE y ADC, con la excepción de las personas que recibieron brexucabtagene autoleucel (KTE-X19) en este estudio y son elegibles para un nuevo tratamiento
  • Tratamiento con alemtuzumab en los 6 meses anteriores a la leucoféresis, o tratamiento con clofarabina o cladribina en los 3 meses anteriores a la leucoféresis
  • DLI dentro de los 28 días anteriores a la inscripción
  • Cualquier fármaco utilizado para la EICH en las 4 semanas anteriores a la inscripción

Nota: Es posible que se apliquen otros criterios de inclusión/exclusión definidos en el protocolo.