Studio che valuta Brexucabtagene Autoleucel (KTE-X19) in partecipanti pediatrici e adolescenti con leucemia linfoblastica acuta da precursori delle cellule B recidivante/refrattaria o linfoma non-Hodgkin a cellule B recidivante/refrattario (ZUMA-4)

Criteri chiave di inclusione per la coorte ALL

• LLA da precursori delle cellule B recidivata o refrattaria definita come uno dei seguenti:

  • Malattia primaria refrattaria
  • Qualsiasi recidiva entro 18 mesi dalla prima diagnosi
  • Malattia recidivante o refrattaria dopo 2 o più linee di terapia sistemica
  • Malattia recidivante o refrattaria dopo trapianto allogenico, a condizione che l'individuo abbia almeno 100 giorni dal trapianto di cellule staminali al momento dell'arruolamento

• Carico di malattia definito come almeno 1 dei seguenti:

  • Malattia morfologica nel midollo osseo (> 5% di blasti)
  • Malattia residua minima/misurabile (MRD) positiva (soglia 10^-4 mediante flusso o reazione a catena della polimerasi (PCR))
• Gli individui con malattia Ph+ sono idonei se sono intolleranti alla terapia con inibitori della tirosin-chinasi (TKI) o se hanno una malattia recidivante/refrattaria nonostante il trattamento con almeno 2 diversi TKI

• Età ≤ 21 anni e peso ≥ 6 kg al momento dell'assenso o del consenso secondo le linee guida dell'Institutional Review Board (IRB)

  • Nota: gli individui con un peso compreso tra ≥ 6 kg e < 10 kg saranno inclusi solo quando sarà disponibile una formulazione pediatrica.
• Lansky (età < 16 anni al momento dell'assenso/consenso) o Karnofsky (età ≥ 16 anni al momento dell'assenso/consenso) performance status ≥ 80 allo screening

• Adeguata funzionalità renale, epatica, polmonare e cardiaca definita come:

  • Clearance della creatinina (come stimato da Cockcroft Gault o Schwartz) ≥ 60 ml/min
  • Alanina aminotransferasi sierica (ALT)/aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 5 x limite superiore della norma (ULN)
  • Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN, tranne nei soggetti con sindrome di Gilbert
  • Frazione di accorciamento del ventricolo sinistro (LVSF) ≥ 30% o frazione di eiezione del ventricolo sinistro (LVEF) ≥ 50%, come determinato da un ecocardiogramma o scansione di acquisizione multi-gate (MUGA), nessuna evidenza di versamento pericardico (eccetto traccia o fisiologico) come determinato da un ecocardiogramma (ECHO) e nessuna aritmia clinicamente significativa
  • Nessun versamento pleurico clinicamente significativo
  • Saturazione di ossigeno di base > 92% in aria ambiente

Criteri chiave di esclusione per la coorte ALL

• Diagnosi di leucemia/linfoma di Burkitt secondo la classificazione dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) o crisi blastica linfoide di leucemia mieloide cronica
• Anamnesi di tumore maligno diverso dal cancro della pelle non melanoma o dal carcinoma in situ (ad es. cervice, vescica, mammella) a meno che non sia esente da malattia da almeno 3 anni
• Storia di grave reazione di ipersensibilità agli aminoglicosidi o ad uno qualsiasi degli agenti utilizzati in questo studio

• Coinvolgimento e anomalie del sistema nervoso centrale (SNC):

  • Qualsiasi massa tumorale del SNC mediante imaging e/o massa parameningea (craniale e/o spinale)
  • Presenza di malattia del sistema nervoso centrale (SNC)-3, definita come globuli bianchi (WBC) ≥ 5/µL nel liquido cerebrospinale (CSF) con presenza di linfoblasti con o senza sintomi neurologici
  • Malattia del SNC-2, definita come WBC < 5/µL nel liquido cerebrospinale con presenza di linfoblasti e con sintomi neurologici (vedere la nota sotto per ulteriori chiarimenti).
  • Nota: i sintomi neurologici possono includere, ma non sono limitati a, paralisi del nervo cranico (se non spiegata da tumore extracranico) e compressione clinica del midollo.
  • (Gli individui con CNS-1 (nessun linfoblasto rilevabile nel CSF) e quelli con CNS-2 senza cambiamenti neurologici clinicamente evidenti possono partecipare allo studio)
  • Anamnesi o presenza di disturbo del SNC, come ischemia/emorragia cerebrovascolare, demenza, malattia cerebellare o qualsiasi malattia autoimmune con coinvolgimento del SNC, sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES) o edema cerebrale con difetti strutturali confermati mediante imaging appropriato. Storia di ictus o attacco ischemico transitorio entro 12 mesi prima dell'arruolamento. Individui con disturbi convulsivi che richiedono farmaci anticonvulsivanti attivi.
• Anamnesi di sindrome genetica concomitante come anemia di Fanconi, sindrome di Kostmann, sindrome di Shwachman-Diamond o qualsiasi altra sindrome da insufficienza midollare nota
• Storia di infarto del miocardio, angioplastica cardiaca o stenting, angina instabile o altra malattia cardiaca clinicamente significativa entro 12 mesi dall'arruolamento
• Storia di trombosi venosa profonda sintomatica o embolia polmonare entro 6 mesi dall'arruolamento.
• Immunodeficienza primaria
• Storia di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o infezione da epatite B o C attiva acuta/cronica. Gli individui con una storia di infezione da epatite devono aver eliminato la loro infezione come determinato dai test sierologici e genetici standard secondo le attuali linee guida della Infectious Diseases Society of America o le linee guida nazionali applicabili.
• Presenza o sospetto di infezioni fungine, batteriche, virali o di altro tipo non controllate o che richiedono antimicrobici EV per la gestione.

• Farmaci precedenti:

  • Precedente terapia diretta contro il CD19 (diversa da blinatumomab), inclusi CAR+ T cell, Bispecific T cell engagement (BiTE) e anticorpo farmaco coniugato (ADC), ad eccezione degli individui che hanno ricevuto brexucabtagene autoleucel (KTE-X19) in questo studio e sono ammissibili al nuovo trattamento
  • Trattamento con alemtuzumab entro 6 mesi prima della leucaferesi o trattamento con clofarabina o cladribina entro 3 mesi prima della leucaferesi
  • Infusione di linfociti del donatore (DLI) entro 28 giorni prima dell'arruolamento
  • Qualsiasi farmaco utilizzato per la malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD) entro 4 settimane prima dell'arruolamento
• GVHD acuta di grado II-IV secondo i criteri di Glucksberg o gravità B-D secondo l'indice IBMTR; GVHD acuta o cronica che richieda un trattamento sistemico entro 4 settimane prima dell'arruolamento
• Vaccino vivo ≤ 6 settimane prima dell'arruolamento
• Donne in età fertile che sono incinte o che allattano a causa degli effetti potenzialmente pericolosi della chemioterapia preparativa sul feto o sul neonato. Le femmine che hanno subito la sterilizzazione chirurgica non sono considerate in età fertile
• Individui di entrambi i sessi in età fertile che non sono disposti a utilizzare un metodo di controllo delle nascite considerato altamente efficace per protocollo dal momento del consenso fino a 6 mesi dopo la chemioterapia di condizionamento o l'infusione di brexucabtagene autoleucel (KTE-X19), qualunque sia il più lungo .

Criteri chiave di inclusione per la coorte NHL

• NHL a cellule B aggressivo confermato istologicamente

• NHL aggressivo a cellule B recidivato o refrattario istologicamente confermato per 1 o più dei seguenti:

  • Malattia primaria refrattaria
  • Malattia recidivante o refrattaria dopo 2 o più linee di terapia sistemica
  • Malattia recidivante o refrattaria dopo trapianto autologo/allogenico a condizione che l'individuo abbia almeno 100 giorni dal trapianto di cellule staminali al momento dell'arruolamento

• Gli individui devono aver ricevuto un'adeguata terapia precedente comprendente almeno tutti i seguenti:

  • Anticorpo monoclonale anti-CD20, a meno che lo sperimentatore non determini che il tumore è CD20 negativo
  • Un regime chemioterapico contenente antracicline

• Età <18 anni e peso ≥ 6 kg

  • Nota: gli individui con un peso compreso tra ≥ 6 kg e < 10 kg saranno inclusi solo quando sarà disponibile una formulazione pediatrica.
• Lansky (età < 16 anni al momento dell'assenso/consenso) o Karnofsky (età ≥ 16 anni al momento dell'assenso/consenso) performance status ≥ 80 allo screening

• Adeguata funzionalità renale, epatica, polmonare e cardiaca definita come segue:

  • Clearance della creatinina (come stimato da Cockcroft Gault o Schwartz) ≥ 60 ml/min
  • ALT/AST sieriche ≤ 5 ULN
  • Bilirubina totale ≤1,5 ​​x ULN eccetto nei soggetti con sindrome di Gilbert
  • Frazione di accorciamento ventricolare sinistro (LVSF) ≥ 30% o frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50%, come determinato da ECHO o MUGA, nessuna evidenza di versamento pericardico (eccetto traccia o fisiologico) come determinato da un ECHO e nessuna evidenza clinicamente significativa aritmie
  • Saturazione di ossigeno di base > 92% in aria ambiente

Criteri chiave di esclusione per la coorte NHL

• Storia di tumore maligno diverso dal cancro della pelle non melanoma, carcinoma in situ (p. es., cervice, seno) o linfoma follicolare (FL) a meno che non sia libero da malattia da almeno 3 anni
• Precedente terapia mirata al CD19 diversa da blinatumomab
• Anamnesi di grave, immediata reazione di ipersensibilità attribuita agli aminoglicosidi
• Presenza o sospetto di infezioni fungine, batteriche, virali o di altro tipo non controllate o che richiedono antimicrobici EV per la gestione.
• Storia di infezione da HIV o infezione da epatite B o C acuta/cronica attiva. Gli individui con una storia di infezione da epatite devono aver eliminato la loro infezione come determinato dai test sierologici e genetici standard secondo le attuali linee guida della Infectious Diseases Society of America o le linee guida nazionali applicabili
• GVHD acuta di grado II-IV secondo i criteri di Glucksberg o gravità B-D secondo l'indice IBMTR (International Bone Marrow Transplant Registry); GVHD acuta o cronica che richieda un trattamento sistemico entro 4 settimane prima dell'arruolamento.

• Coinvolgimento e anomalie del SNC:

  • Qualsiasi massa tumorale del SNC mediante imaging e/o massa parameningea (craniale e/o spinale)
  • Presenza di malattia CNS-3, definita come WBC ≥ 5/µL nel liquido cerebrospinale con presenza di linfoblasti con o senza sintomi neurologici.
  • Presenza di malattia del SNC-2 definita come WBC < 5/µL nel liquido cerebrospinale con presenza di linfoblasti e con sintomi neurologici (vedere nota sotto per ulteriori chiarimenti).
  • Nota: i sintomi neurologici possono includere, ma non sono limitati a, paralisi del nervo cranico (se non spiegata da tumore extracranico) e compressione clinica del midollo.
  • (Gli individui con CNS-1 (nessun linfoblasto rilevabile nel CSF) e quelli con CNS-2 senza cambiamenti neurologici clinicamente evidenti possono partecipare allo studio).
  • Anamnesi o presenza di qualsiasi disturbo del SNC come disturbo convulsivo, ischemia/emorragia cerebrovascolare, demenza, malattia cerebellare, qualsiasi malattia autoimmune con coinvolgimento del SNC, sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES) o edema cerebrale con difetti strutturali confermati mediante imaging appropriato. Storia di ictus o attacco ischemico transitorio entro 12 mesi prima dell'arruolamento. Individui con disturbi convulsivi che richiedono farmaci anticonvulsivi attivi.
• Storia di infarto del miocardio, angioplastica cardiaca o stenting, angina instabile o altra malattia cardiaca clinicamente significativa entro 12 mesi dall'arruolamento
• Immunodeficienza primaria
• Storia di grave reazione di ipersensibilità immediata a uno qualsiasi degli agenti utilizzati in questo studio
• Vaccino vivo ≤ 6 settimane prima dell'inizio pianificato del regime di condizionamento
• Individui di entrambi i sessi in età fertile che non sono disposti a utilizzare un controllo delle nascite considerato altamente efficace per protocollo dal momento del consenso fino a 6 mesi dopo il completamento della chemioterapia di condizionamento o dell'infusione di brexucabtagene autoleucel (KTE-X19), a seconda di quale è più lungo.

• Farmaci precedenti:

  • Precedente terapia diretta contro il CD19 (diversa da blinatumomab), inclusi CAR+ T cell, BiTE e ADC, ad eccezione degli individui che hanno ricevuto brexucabtagene autoleucel (KTE-X19) in questo studio e sono idonei per il ritrattamento
  • Trattamento con alemtuzumab entro 6 mesi prima della leucaferesi o trattamento con clofarabina o cladribina entro 3 mesi prima della leucaferesi
  • DLI entro 28 giorni prima dell'iscrizione
  • Qualsiasi farmaco utilizzato per GVHD entro 4 settimane prima dell'arruolamento

Nota: potrebbero essere applicati altri criteri di inclusione/esclusione definiti dal protocollo.