Исследование по оценке Brexucabtagene Autoleucel (KTE-X19) у детей и подростков с рецидивирующим/рефрактерным B-предшественником острого лимфобластного лейкоза или рецидивирующей/рефрактерной B-клеточной неходжкинской лимфомой (ZUMA-4)

Ключевые критерии включения для когорты ВСЕХ

• Рецидивирующий или рефрактерный В-предшественник ОЛЛ определяется как одно из следующего:

  • Первичное рефрактерное заболевание
  • Любой рецидив в течение 18 месяцев после постановки первого диагноза
  • Рецидивирующее или рефрактерное заболевание после 2 и более линий системной терапии
  • Рецидив или рефрактерное заболевание после аллогенной трансплантации при условии, что на момент включения в исследование прошло не менее 100 дней после трансплантации стволовых клеток.

• Бремя болезни определяется как минимум 1 из следующего:

  • Морфологическое заболевание костного мозга (> 5% бластов)
  • Положительный результат на минимальное/измеримое остаточное заболевание (MRD) (порог 10^-4 по данным проточной или полимеразной цепной реакции (ПЦР))
• Лица с заболеванием Ph+ имеют право на участие, если они не переносят терапию ингибиторами тирозинкиназы (ИТК) или если у них рецидив/резистентность заболевания, несмотря на лечение по крайней мере двумя различными ИТК.

• Возраст ≤ 21 года и вес ≥ 6 кг на момент утверждения или согласия в соответствии с рекомендациями Institutional Review Board (IRB)

  • Примечание. Лица с массой тела от ≥ 6 кг до < 10 кг будут включены только после того, как станет доступна педиатрическая лекарственная форма.
• Lansky (возраст < 16 лет на момент согласия/согласия) или Karnofsky (возраст ≥ 16 лет на момент согласия/согласия) рабочий статус ≥ 80 на момент скрининга

• Адекватная функция почек, печени, легких и сердца определяется как:

  • Клиренс креатинина (по Кокрофту-Голту или Шварцу) ≥ 60 мл/мин.
  • Уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ)/аспартатаминотрансферазы (АСТ) в сыворотке ≤ 5 x верхняя граница нормы (ВГН)
  • Общий билирубин ≤ 1,5 x ВГН, за исключением лиц с синдромом Жильбера
  • Фракция укорочения левого желудочка (LVSF) ≥ 30 % или фракция выброса левого желудочка (LVEF) ≥ 50 % по данным эхокардиограммы или многоканального сканирования (MUGA), отсутствие признаков перикардиального выпота (кроме следовых или физиологических) по определению по эхокардиограмме (ЭХО) и отсутствие клинически значимых аритмий
  • Отсутствие клинически значимого плеврального выпота
  • Базовое насыщение кислородом > 92 % на комнатном воздухе

Ключевые критерии исключения для когорты ALL

• Диагностика лейкемии/лимфомы Беркитта по классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) или хронического миелогенного лейкоза, лимфоидного бластного криза
• Злокачественное новообразование в анамнезе, кроме немеланомного рака кожи или карциномы in situ (например, шейка матки, мочевой пузырь, молочная железа), за исключением случаев отсутствия заболевания в течение не менее 3 лет.
• История тяжелой реакции гиперчувствительности на аминогликозиды или любые агенты, использованные в этом исследовании.

• Поражение центральной нервной системы (ЦНС) и нарушения:

  • Любая опухолевая масса ЦНС по данным визуализации и/или параменингеальная масса (черепная и/или спинальная)
  • Наличие заболевания центральной нервной системы (ЦНС)-3, определяемое как количество лейкоцитов (WBC) ≥ 5/мкл в спинномозговой жидкости (ЦСЖ) с наличием лимфобластов с неврологическими симптомами или без них
  • Заболевание ЦНС-2, определяемое как количество лейкоцитов < 5/мкл в спинномозговой жидкости с наличием лимфобластов и неврологическими симптомами (дополнительные разъяснения см. в примечании ниже).
  • Примечание. Неврологические симптомы могут включать, помимо прочего, паралич черепных нервов (если это не связано с экстракраниальной опухолью) и клиническую компрессию спинного мозга.
  • (Люди с ЦНС-1 (без обнаруживаемых лимфобластов в спинномозговой жидкости) и лица с ЦНС-2 без клинически очевидных неврологических изменений имеют право участвовать в исследовании)
  • История или наличие расстройства ЦНС, такого как цереброваскулярная ишемия/кровоизлияние, деменция, заболевание мозжечка или любое аутоиммунное заболевание с поражением ЦНС, синдром задней обратимой энцефалопатии (PRES) или отек головного мозга с подтвержденными структурными дефектами при соответствующей визуализации. История инсульта или транзиторной ишемической атаки в течение 12 месяцев до регистрации. Лица с судорожными расстройствами, нуждающиеся в активных противосудорожных препаратах.
• Наличие в анамнезе сопутствующего генетического синдрома, такого как анемия Фанкони, синдром Костманна, синдром Швахмана-Даймонда или любой другой известный синдром недостаточности костного мозга.
• История инфаркта миокарда, сердечной ангиопластики или стентирования, нестабильной стенокардии или другого клинически значимого сердечного заболевания в течение 12 месяцев после включения
• История симптоматического тромбоза глубоких вен или легочной эмболии в течение 6 месяцев после включения.
• Первичный иммунодефицит
• Инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или острая/хроническая активная инфекция гепатита В или С в анамнезе. Лица, перенесшие гепатит в анамнезе, должны избавиться от инфекции в соответствии со стандартными серологическими и генетическими тестами в соответствии с действующими руководящими принципами Американского общества инфекционных заболеваний или применимыми национальными руководящими принципами.
• Наличие или подозрение на грибковую, бактериальную, вирусную или другую инфекцию, которая не контролируется или требует внутривенного введения противомикробных препаратов.

• Предшествующее лечение:

  • Предыдущая терапия, направленная против CD19 (кроме блинатумомаба), включая CAR+ Т-клетки, биспецифический активатор Т-клеток (BiTE) и конъюгат антитело-лекарственное средство (ADC), за исключением лиц, которые получали брексукабтаген аутолейцель (KTE-X19) в этом исследовании и подлежит повторному лечению
  • Лечение алемтузумабом в течение 6 месяцев до лейкафереза ​​или лечение клофарабином или кладрибином в течение 3 месяцев до лейкафереза
  • Инфузия донорских лимфоцитов (DLI) в течение 28 дней до включения в исследование
  • Любой препарат, используемый для лечения реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) в течение 4 недель до регистрации
• Острая РТПХ II-IV степени по критериям Глюксберга или степени тяжести B-D по индексу IBMTR; острая или хроническая РТПХ, требующая системного лечения в течение 4 недель до включения в исследование
• Живая вакцина ≤ 6 недель до регистрации
• Женщины детородного возраста, беременные или кормящие грудью из-за потенциально опасного воздействия препаративной химиотерапии на плод или младенца. Женщины, подвергшиеся хирургической стерилизации, не считаются детородными.
• Лица обоих полов детородного возраста, которые не желают использовать метод контроля над рождаемостью, который считается высокоэффективным в соответствии с протоколом с момента согласия до 6 месяцев после кондиционирующей химиотерапии или инфузии брексукабтагена аутолейцеля (KTE-X19), в зависимости от того, что дольше .

Ключевые критерии включения в когорту НХЛ

• Гистологически подтвержденная агрессивная В-клеточная НХЛ

• Рецидивирующая или рефрактерная гистологически подтвержденная агрессивная В-клеточная НХЛ на 1 или более из следующих признаков:

  • Первичное рефрактерное заболевание
  • Рецидивирующее или рефрактерное заболевание после 2 и более линий системной терапии
  • Рецидив или рефрактерное заболевание после аутологичной/аллогенной трансплантации при условии, что на момент включения в исследование прошло не менее 100 дней после трансплантации стволовых клеток.

• Люди должны пройти адекватную предшествующую терапию, включая, как минимум, все из следующего:

  • Моноклональное антитело к CD20, если только исследователь не установит, что опухоль является CD20-отрицательной.
  • Схема химиотерапии, содержащая антрациклин

• Возраст <18 лет и вес ≥ 6 кг

  • Примечание. Лица с массой тела от ≥ 6 кг до < 10 кг будут включены только после того, как станет доступна педиатрическая лекарственная форма.
• Lansky (возраст < 16 лет на момент согласия/согласия) или Karnofsky (возраст ≥ 16 лет на момент согласия/согласия) рабочий статус ≥ 80 на момент скрининга

• Адекватная функция почек, печени, легких и сердца определяется следующим образом:

  • Клиренс креатинина (по Кокрофту-Голту или Шварцу) ≥ 60 мл/мин.
  • АЛТ/АСТ в сыворотке ≤ 5 ВГН
  • Общий билирубин ≤1,5 ​​x ВГН, за исключением лиц с синдромом Жильбера
  • Фракция укорочения левого желудочка (LVSF) ≥ 30% или фракция выброса левого желудочка (LVEF) ≥ 50% по данным ЭХО или MUGA, отсутствие признаков перикардиального выпота (кроме следовых или физиологических) по данным ЭХО и отсутствие клинически значимых аритмии
  • Базовое насыщение кислородом > 92 % на комнатном воздухе

Ключевые критерии исключения для когорты НХЛ

• Злокачественные новообразования в анамнезе, кроме немеланомного рака кожи, карциномы in situ (например, шейки матки, молочной железы) или фолликулярной лимфомы (ФЛ), за исключением случаев отсутствия заболевания в течение как минимум 3 лет.
• Предыдущая таргетная терапия против CD19, отличная от блинатумомаба
• Тяжелая реакция гиперчувствительности немедленного типа, связанная с аминогликозидами в анамнезе.
• Наличие или подозрение на грибковую, бактериальную, вирусную или другую инфекцию, которая не контролируется или требует внутривенного введения противомикробных препаратов.
• История ВИЧ-инфекции или острого/хронического активного гепатита В или С. Лица, перенесшие гепатит в анамнезе, должны избавиться от инфекции в соответствии со стандартными серологическими и генетическими тестами в соответствии с действующими рекомендациями Американского общества инфекционистов или применимыми национальными рекомендациями.
• Острая РТПХ II-IV степени по критериям Глюксберга или степени тяжести B-D по индексу Международного регистра трансплантатов костного мозга (IBMTR); острая или хроническая РТПХ, требующая системного лечения в течение 4 недель до включения в исследование.

• Поражение ЦНС и аномалии:

  • Любая опухолевая масса ЦНС по данным визуализации и/или параменингеальная масса (черепная и/или спинальная)
  • Наличие заболевания ЦНС-3, определяемое как количество лейкоцитов ≥ 5/мкл в спинномозговой жидкости с наличием лимфобластов с неврологическими симптомами или без них.
  • Наличие заболевания ЦНС-2, определяемое как количество лейкоцитов < 5/мкл в спинномозговой жидкости с наличием лимфобластов и неврологическими симптомами (см. примечание ниже для дальнейшего уточнения).
  • Примечание. Неврологические симптомы могут включать, помимо прочего, паралич черепных нервов (если это не связано с экстракраниальной опухолью) и клиническую компрессию спинного мозга.
  • (Люди с ЦНС-1 (без обнаруживаемых лимфобластов в ЦСЖ) и лица с ЦНС-2 без клинически очевидных неврологических изменений имеют право участвовать в исследовании).
  • История или наличие любого расстройства ЦНС, такого как судорожное расстройство, цереброваскулярная ишемия/кровоизлияние, деменция, заболевание мозжечка, любое аутоиммунное заболевание с поражением ЦНС, синдром задней обратимой энцефалопатии (PRES) или отек головного мозга с подтвержденными структурными дефектами при соответствующей визуализации. История инсульта или транзиторной ишемической атаки в течение 12 месяцев до регистрации. Лица с судорожными расстройствами, нуждающиеся в активных противосудорожных препаратах.
• История инфаркта миокарда, сердечной ангиопластики или стентирования, нестабильной стенокардии или другого клинически значимого сердечного заболевания в течение 12 месяцев после включения
• Первичный иммунодефицит
• Тяжелая реакция гиперчувствительности немедленного типа на любой из агентов, использованных в этом исследовании, в анамнезе.
• Живая вакцина ≤ 6 недель до запланированного начала режима кондиционирования
• Лица обоих полов детородного возраста, которые не желают использовать противозачаточные средства, которые считаются высокоэффективными в соответствии с протоколом с момента согласия до 6 месяцев после завершения кондиционирующей химиотерапии или инфузии брексукабтагена аутолейцеля (KTE-X19), в зависимости от того, что длиннее.

• Предшествующее лечение:

  • Предыдущая терапия, направленная против CD19 (кроме блинатумомаба), включая CAR+ T-клетки, BiTE и ADC, за исключением лиц, которые получали брексукабтагенный аутолейцель (KTE-X19) в этом исследовании и имеют право на повторное лечение
  • Лечение алемтузумабом в течение 6 месяцев до лейкафереза ​​или лечение клофарабином или кладрибином в течение 3 месяцев до лейкафереза
  • DLI в течение 28 дней до регистрации
  • Любой препарат, используемый для лечения РТПХ в течение 4 недель до регистрации

Примечание. Могут применяться другие критерии включения/исключения, определенные протоколом.