Réduction de la cholestase associée à la nutrition parentérale néonatale grâce aux émulsions lipidiques

ARRIÈRE-PLAN. La cholestase associée à la nutrition parentérale (PNAC) est une complication fréquente de la nutrition parentérale (PN) prolongée et exclusive. La PNAC chez les nouveau-nés et les nourrissons est multifactorielle, y compris la pathologie sous-jacente et l'effet de certains nutriments PN. Chez les prématurés, l'immaturité hépatique est elle-même un facteur prédisposant. Les nourrissons soumis à une intervention chirurgicale majeure sont souvent incapables de recevoir une nutrition entérale pendant une longue période de temps, au cours de laquelle ils nécessitent une NP exclusive. Après cela, la nutrition entérale est lentement introduite parallèlement à la réduction du PN. En chirurgie majeure des malformations congénitales du tube digestif, les facteurs de risque supplémentaires de PNAC sont l'absence de nutrition entérale, la translocation bactérienne intestinale et le sepsis. L'atrésie jéjunale et le gastroschisis sont des facteurs de risque indépendants de PNAC. Dans le syndrome de l'intestin court, des modifications du cycle entérohépatique des acides biliaires peuvent également contribuer au PNAC.

Les émulsions lipidiques intraveineuses (ILE) utilisées dans la PN peuvent favoriser la PNAC ou en protéger selon leur composition. Les phytostérols contenus dans l'ILE ont été impliqués dans la PNAC chez les nouveau-nés en perturbant l'homéostasie des acides biliaires. Des apports élevés d'acides gras à base de soja (AG) n-6 de l'ILE, en particulier le palmitate, peuvent contribuer à la PNAC car ce sont des précurseurs de l'acide arachidonique, un médiateur pro-inflammatoire.

Les triglycérides à chaîne moyenne (MCT) peuvent avoir un effet protecteur hépatique. Par conséquent, les ILE contenant des quantités relativement élevées de MCT, telles que Lipofundin® (B. Braun) pourrait théoriquement être avantageux dans la protection contre le PNAC. Les triglycérides à longue chaîne (LCT) de la famille n-3 peuvent protéger du PNAC grâce à son activité anti-inflammatoire. L'Omegaven® (Fresenius Kabi), exclusivement basé sur le LCT n-3 s'est avéré efficace pour prévenir et inverser la PNAC chez les nouveau-nés.

Dans plusieurs émulsions de nouvelle génération, dont SMOFlipid® (Fresenius Kabi), la teneur en α-tocophérol rapportée est jusqu'à 4 à 5 fois supérieure à la teneur en alpha-tocophérol des émulsions d'huile de soja. L'isoforme α-tocophérol agit comme un antioxydant, empêchant la peroxydation lipidique attribuable à la teneur élevée en acides gras polyinsaturés à longue chaîne (LC-PUFA).

L'ILE Lipofundin® (B Braun), est composé de 50% de LCT (huile de soja) et de 50% de MCT (huile de coco). L'autre nouvelle génération ILE SMOFlipid® (Fresenius Kabi) est composé de 30% LCT n-6 (huile de soja), 30% MCT (huile de coco), 25% acides gras monoinsaturés (huile d'olive), 15% LCT n-3 ( huile de poisson) et α-tocophérol.

Une revue systématique a révélé des taux de bilirubine inférieurs chez les enfants souffrant d'insuffisance intestinale et d'autres affections recevant une ILE n-3 par voie parentérale par rapport à une ILE n-6. Cependant, il a été conclu que les données actuelles sont insuffisantes pour soutenir l'utilisation de l'ILE n-3 parentéral chez les enfants, ce qui suggère d'autres essais examinant les résultats cliniques à long terme et les dommages.

Parmi plusieurs études comparant l'effet de différents ILE sur les PNAC chez l'enfant, seule l'étude rétrospective de Pischler et al. (2014) ont comparé SMOFlipid® avec Lipofundin®. Cette étude a inclus 127 enfants âgés de 0 à 16 ans, dont 34 prématurés et 59 enfants atteints de conditions chirurgicales, y compris l'entérocolite nécrosante.

Jusqu'en 2011, seule la Lipofundin® était utilisée pour la NP dans l'unité de soins intensifs néonatals médico-chirurgicaux (USIN) de l'hôpital Dona Estefânia. La disponibilité accrue de SMOFlipid® a conduit les investigateurs à comparer l'effet des deux ILE sur les tests hépatiques associés à la PNAC de nouveau-nés soumis à une chirurgie correctrice d'anomalies congénitales majeures, car à notre connaissance aucune étude prospective n'a fait cette comparaison spécifiquement dans cette population.

OBJECTIF. Comparer l'incidence et la gravité de la PNAC chez les nourrissons nés à terme et proches du terme soumis à une chirurgie corrective pour des anomalies congénitales et nécessitant une NP prolongée à l'aide de l'ILE SMOFlipid® ou de la Lipofundin®. Les enquêteurs émettent l'hypothèse que l'utilisation de SMOFlipid® pourrait être plus protectrice contre les PNAC que Lipofundin.

MÉTHODES. Conception : essai monocentrique, randomisé, contrôlé et en double aveugle : les médecins prescripteurs ignoraient le type d'EIIL administré et le pharmacien qui préparait et randomisait les individus pour les interventions n'était pas au courant de l'état hépatique des participants. La randomisation simple a été effectuée par le même pharmacien (MLR) à l'aide d'une table de nombres aléatoires générée par ordinateur.

Étaient considérés comme éligibles tous les nouveau-nés consécutifs admis à l'USIN, avec un âge gestationnel de 34 semaines ou plus, nécessitant une chirurgie corrective d'une anomalie congénitale du tube digestif ou affectant indirectement le tube digestif (par exemple, une hernie diaphragmatique). Le recrutement a eu lieu dans les premières 48 heures après la naissance, si la NP avec ILE a été initiée dans les premières 48 heures après la naissance.

Principales variables enregistrées :

• Dosage hebdomadaire du sérum : bilirubine totale, bilirubine conjuguée, GGT, alanine-aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST), phosphatase alcaline et triglycérides.
• Apport lipidique parentéral quotidien (g/Kg)
• Raisons de réduire ou d'arrêter l'ILE

Variables secondaires enregistrées :

• Âge gestationnel, poids à la naissance, diagnostic prénatal d'anomalies congénitales
• Diagnostics principaux et secondaires
• Chirurgie majeure (date/jour de vie)
• Événements, notamment infectieux (date/jour de vie)
• Début de l'alimentation entérale (date/jour de vie)
• Alimentation entérale : type d'alimentation et mode d'administration. Le pourcentage d'apport entéral par rapport à l'apport hydrique quotidien a été enregistré (date/jour de vie) : 0-50 % et alimentation entérale complète.
• Poids quotidien (g)
• Longueur hebdomadaire (cm) et tour de tête (cm)
• Mesure hebdomadaire ou toutes les 2 semaines du sérum : numération formule sanguine, ionogramme, calcium, phosphore et magnésium

Confondeurs potentiels affectant la fonction hépatique :

• Septicémie selon les critères décrits
• Phénobarbital pour le traitement du syndrome d'abstinence secondaire aux médicaments sédatifs et antalgiques utilisés pendant la période post-chirurgicale
• Utilisation de l'acide ursodésoxycholique

Protocole de nutrition parentérale basé sur le National Consensus for Neonatal PN . Dans la mesure du possible, la PN avec ILE est initiée dans les premières 24 heures après la naissance. Le Service de Pharmacie de l'Hôpital n'étant pas disponible pour la préparation de PN individualisés pendant les week-ends, les nourrissons admis durant cette période ont initié une solution standard ne contenant que du glucose, du calcium et des acides aminés. Par la suite, tous les patients reçoivent une solution similaire d'acides aminés, de glucose, d'électrolytes et de vitamines PN plus ILE (SMOFlipid® ou Lipofundin®).

L'ILE est réduit à 0,5-1,5 g/kg/j si:

Hypertriglycéridémie (> 250 mg/dL) Hyperglycémie (> 150 mg/dL) Bilirubine non conjuguée > 12 mg/dL Phase aiguë du sepsis Hypertension pulmonaire Si une cholestase apparaît, l'ILE est restreinte à 2-2,5 g/kg/j, les acides aminés restreints à 2-2,5 g/kg/j et glycémie limitée à 12 mg/kg/minute Le protocole de nutrition entérale est le même dans les deux groupes. Une alimentation entérale minimale est initiée lorsque les bruits intestinaux sont audibles, et qu'il n'y a pas de distension abdominale importante et de résidus gastriques bilieux ou sanglants. Initialement, les aliments sont administrés en continu et remplacés par un bolus dès que les nourrissons peuvent le tolérer. Le lait maternel est préféré. Cependant, selon l'état du patient, une formule semi-élémentaire (Pepti-Junior®, Danone) ou élémentaire (Neocate®, Nutricia) peut être préférée. Plus tard, ces préparations sont remplacées par du lait maternel dès qu'elles sont tolérées, ou si le lait maternel est insuffisant ou indisponible, des préparations pour prématurés (Miltina Prem®, Humana GmbH, Allemagne) peuvent être utilisées chez les prématurés ou des préparations pour nourrissons (Nan 1®, Nestlé ) chez les nourrissons nés à terme.

Collecte et stockage des données : table de calcul Excel® (Microsoft Office 2007®). Analyse statistique avec le soutien de l'Unité de recherche du Centro Hospitalar de Lisboa Central. Les données catégorielles ont été présentées sous forme de fréquences (pourcentages) et les variables continues sous forme de moyenne et d'écart type (SD) ou de médiane et d'intervalle interquartile (25e centile-75e centile), selon le cas.

Des modèles de régression à effets mixtes ont été utilisés pour tenir compte de la structure de corrélation entre les mesures dans le temps. Les rapports de cotes bruts et ajustés avec les intervalles de confiance à 95 % correspondants ont été calculés.

Le niveau de signification était α = 0,05. L'analyse des données a été réalisée à l'aide du logiciel SPSS 22.0 (SPSS pour Windows, Rel. 22.0.1. 2013. SPSS Inc., Chicago, Il, EUA) et Stata (StataCorp. 2013. Logiciel statistique Stata : Version 13. College Station, Texas : StataCorp LP.).

Mesures des résultats : les taux d'incidence de la cholestase et de la gravité de la cholestase et les intervalles de confiance associés à 95 % seront consultés pour chaque groupe d'intervention.

Les taux d'incidence de la cholestase et de la cholestase sévère seront comparés en calculant les risques relatifs et le nombre nécessaire pour nuire (NNH) en association avec leurs intervalles de confiance à 95 %.

Des mesures d'efficacité relative (rapports de risque) et éventuellement des rapports de cotes seront utilisés si une homogénéité de groupe est constatée.

Identification des facteurs de confusion à l'aide d'une analyse multivariée en régression logistique.