Redukcja cholestazy związanej z żywieniem pozajelitowym noworodków poprzez emulsje lipidowe

TŁO. Cholestaza związana z żywieniem pozajelitowym (PNAC) jest częstym powikłaniem przedłużonego i wyłącznego żywienia pozajelitowego (PN). PNAC u noworodków i niemowląt jest wieloczynnikowy, w tym podstawowa patologia i wpływ niektórych składników odżywczych PN. U wcześniaków sama niedojrzałość wątroby jest czynnikiem predysponującym. Niemowlęta poddane poważnym zabiegom chirurgicznym często nie są w stanie otrzymywać żywienia dojelitowego przez długi czas, podczas którego wymagają wyłącznego PN. Następnie powoli wprowadza się żywienie dojelitowe wraz z redukcją PN. W dużych operacjach wrodzonych wad rozwojowych przewodu pokarmowego dodatkowymi czynnikami ryzyka PNAC są brak żywienia dojelitowego, przemieszczenie bakterii jelitowych i posocznica. Atrezja jelita czczego i wytrzewienie są niezależnymi czynnikami ryzyka PNAC. W zespole krótkiego jelita zmiany w cyklu jelitowo-wątrobowym kwasów żółciowych mogą również przyczyniać się do PNAC.

Dożylne emulsje lipidowe (ILE) stosowane w PN mogą promować PNAC lub chronić przed nim, w zależności od ich składu. Fitosterole zawarte w ILE są zaangażowane w PNAC u noworodków poprzez zakłócanie homeostazy kwasów żółciowych. Wysokie spożycie kwasów tłuszczowych n-6 pochodzących z soi, zwłaszcza palmitynianu, może przyczyniać się do PNAC, ponieważ są one prekursorami kwasu arachidonowego, mediatora prozapalnego.

Trójglicerydy średniołańcuchowe (MCT) mogą działać ochronnie na wątrobę. Stąd ILE zawierające stosunkowo duże ilości MCT, takie jak Lipofundin® (B. Braun) teoretycznie może być korzystne w ochronie przed PNAC. Trójglicerydy długołańcuchowe (LCT) z rodziny n-3 mogą chronić przed PNAC poprzez swoje działanie przeciwzapalne. Udowodniono, że Omegaven® (Fresenius Kabi), oparty wyłącznie na LCT n-3, zapobiega i odwraca PNAC u noworodków.

W kilku emulsjach nowej generacji, w tym SMOFlipid® (Fresenius Kabi), zgłoszona zawartość α-tokoferolu jest od 4 do 5 razy wyższa niż zawartość alfa-tokoferolu w emulsjach oleju sojowego. Izoforma α-tokoferolu działa przeciwutleniająco, zapobiegając peroksydacji lipidów, co jest spowodowane wysoką zawartością długołańcuchowych wielonienasyconych kwasów tłuszczowych (LC-PUFA).

ILE Lipofundin® (B Braun) składa się w 50% z LCT (olej sojowy) i w 50% z MCT (olej kokosowy). Drugi nowej generacji ILE SMOFlipid® (Fresenius Kabi) składa się z 30% LCT n-6 (olej sojowy), 30% MCT (olej kokosowy), 25% jednonienasyconych kwasów tłuszczowych (oliwa z oliwek), 15% LCT n-3 ( olej rybi) i α-tokoferol.

Przegląd systematyczny wykazał niższe poziomy bilirubiny u dzieci z niewydolnością jelit i innymi schorzeniami otrzymujących pozajelitową ILE n-3 w porównaniu z ILE n-6. Stwierdzono jednak, że obecne dane są niewystarczające, aby uzasadnić stosowanie pozajelitowej ILE n-3 u dzieci, co sugeruje dalsze badania oceniające długoterminowe wyniki kliniczne i szkody.

Spośród kilku badań porównujących wpływ różnych ILE na PNAC u dzieci, tylko retrospektywne badanie Pischlera i wsp. (2014) porównali SMOFlipid® z Lipofundin®. Badaniem objęto 127 dzieci w wieku 0-16 lat, w tym 34 wcześniaków i 59 dzieci ze schorzeniami chirurgicznymi, w tym z martwiczym zapaleniem jelit.

Do 2011 roku na oddziale intensywnej terapii noworodków (OIOM) Szpitala Dona Estefânia w leczeniu PN stosowano tylko Lipofundin®. Dalsza dostępność SMOFlipid® skłoniła badaczy do porównania wpływu obu ILE na testy wątrobowe związane z PNAC u noworodków poddanych operacjom naprawczym z powodu poważnych wad wrodzonych, ponieważ według naszej najlepszej wiedzy żadne prospektywne badanie nie dokonało tego porównania konkretnie w ta populacja.

CEL. Porównanie częstości występowania i nasilenia PNAC u noworodków urodzonych o czasie i urodzonych o czasie, poddanych zabiegom korekcyjnym wad wrodzonych i wymagających przedłużonego PN przy użyciu ILE SMOFlipid® lub Lipofundin®. Badacze postawili hipotezę, że stosowanie SMOFlipid® może lepiej chronić przed PNAC niż Lipofundin.

METODY. Projekt: jednoośrodkowe, randomizowane, kontrolowane i podwójnie zaślepione badanie: lekarze przepisujący lek nie byli świadomi typu podawanego ILE, a farmaceuta, który przygotowywał i randomizował osoby do interwencji, nie był świadomy stanu wątroby uczestników. Prosta randomizacja została przeprowadzona przez tego samego farmaceutę (MLR) przy użyciu wygenerowanej komputerowo tabeli liczb losowych.

Za kwalifikującego się uznano każdego kolejnego noworodka przyjmowanego na OIOM, w wieku ciążowym 34 tygodnie lub więcej, wymagającego operacji korekcyjnej wady wrodzonej przewodu pokarmowego lub pośrednio wpływającej na przewód pokarmowy (np. przepuklina przeponowa). Rekrutacja następowała w ciągu pierwszych 48 godzin po urodzeniu, jeśli PN z ILE rozpoczęto w ciągu pierwszych 48 godzin po urodzeniu.

Główne zarejestrowane zmienne:

• Cotygodniowe pomiary surowicy: bilirubina całkowita, bilirubina sprzężona, GGT, aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST), fosfataza zasadowa i trójglicerydy.
• Dzienne spożycie lipidów pozajelitowo (g/kg)
• Powody ograniczenia lub zatrzymania ILE

Zarejestrowane zmienne drugorzędne:

• Wiek ciążowy, masa urodzeniowa, diagnostyka prenatalna wad wrodzonych
• Diagnozy główne i wtórne
• Duża operacja (data/ dzień życia)
• Zdarzenia, zwłaszcza zakaźne (data/dzień życia)
• Rozpoczęcie żywienia dojelitowego (data/ dzień życia)
• Żywienie dojelitowe: rodzaj żywienia i sposób podawania. Odnotowywano procentowy pobór dojelitowy w stosunku do dziennego spożycia płynów (data/dzień życia): 0-50% oraz pełne żywienie dojelitowe.
• Waga dzienna (g)
• Tygodniowa długość (cm) i obwód głowy (cm)
• Cotygodniowe lub co 2 tygodnie pomiary surowicy: morfologia, jonogram, wapń, fosfor i magnez

Potencjalne czynniki zakłócające wpływające na czynność wątroby:

• Sepsa według opisanych kryteriów
• Fenobarbital w leczeniu zespołu abstynencyjnego wtórnego do leków uspokajających i przeciwbólowych stosowanych w okresie pooperacyjnym
• Stosowanie kwasu ursodeoksycholowego

Protokół żywienia pozajelitowego oparty na National Consensus for Neonatal PN. Jeśli to możliwe, PN z ILE jest inicjowane w ciągu pierwszych 24 godzin po urodzeniu. Ponieważ Służba Farmaceutyczna Szpitala nie jest w stanie przygotować indywidualnego PN w weekendy, niemowlęta przyjmowane w tym okresie rozpoczynają standardowy roztwór zawierający tylko glukozę, wapń i aminokwasy. Następnie wszyscy pacjenci otrzymują podobny roztwór aminokwasów, glukozy, elektrolitów i witamin PN plus ILE (SMOFlipid® lub Lipofundin®).

ILE zmniejsza się do 0,5-1,5 g/kg/dzień Jeśli:

Hipertrójglicerydemia (> 250 mg/dl) Hiperglikemia (> 150 mg/dl) Stężenie bilirubiny niezwiązanej > 12 mg/dl Ostra faza posocznicy Nadciśnienie płucne W przypadku wystąpienia cholestazy ILE ogranicza się do 2-2,5 g/kg/d, aminokwasy ograniczone do 2-2,5 g/kg/d i ograniczenie glukozy do 12 mg/kg/min Protokół żywienia dojelitowego jest taki sam w obu grupach. Minimalne żywienie dojelitowe rozpoczyna się, gdy odgłosy perystaltyki jelit są słyszalne i nie stwierdza się znacznego rozdęcia brzucha oraz obecności żółciowych lub krwawych pozostałości w żołądku. Początkowo karmy są podawane w sposób ciągły i zmieniane na karmienie bolusami, gdy tylko niemowlęta to tolerują. Preferowane jest mleko matki. Jednakże, w zależności od stanu pacjenta, może być preferowana formuła półelementowa (Pepti-Junior®, Danone) lub elementarna (Neocate®, Nutricia). Później te mieszanki są zastępowane mlekiem matki, gdy tylko jest to tolerowane, lub jeśli mleko matki jest niewystarczające lub niedostępne, można zastosować mleko modyfikowane dla wcześniaków (Miltina Prem®, Humana GmbH, Niemcy) w przypadku wcześniaków lub preparatów dla niemowląt (Nan 1®, Nestlé ) u noworodków urodzonych o czasie.

Zbieranie i przechowywanie danych: Tabela obliczeniowa Excel® (Microsoft Office 2007®). Analiza statystyczna przy wsparciu jednostki badawczej Centro Hospitalar de Lisboa Central. Dane kategoryczne przedstawiono jako częstości (procenty), a zmienne ciągłe jako średnią i odchylenie standardowe (SD) lub medianę i przedział międzykwartylowy (25-ty percentyl-75-ty percentyl), odpowiednio.

Zastosowano modele regresji efektów mieszanych, aby uwzględnić strukturę korelacji między pomiarami w czasie. Obliczono surowe i skorygowane ilorazy szans z odpowiednimi 95% przedziałami ufności.

Poziom istotności wyniósł α = 0,05. Analizę danych przeprowadzono przy użyciu oprogramowania SPSS 22.0 (SPSS dla Windows, Rel. 22.0.1. 2013. SPSS Inc., Chicago, Il, EUA) i Stata (StataCorp. 2013. Oprogramowanie statystyczne Stata: wersja 13. College Station, Teksas: StataCorp LP.).

Miary wyniku: Cholestaza i częstość występowania ciężkości cholestazy oraz związane z nimi 95% przedziały ufności będą dostępne dla każdej grupy interwencyjnej.

Częstość występowania cholestazy i ciężkiej cholestazy zostanie porównana poprzez obliczenie względnego ryzyka i liczby potrzebnej do uszkodzenia (NNH) w powiązaniu z ich 95% przedziałami ufności.

Miary względnej skuteczności (współczynniki ryzyka) i ewentualnie iloraz szans zostaną zastosowane, jeśli zostanie stwierdzona jednorodność grupy.

Identyfikacja czynników zakłócających przy użyciu analizy wielowymiarowej w regresji logistycznej.