Reducción de la colestasis asociada a la nutrición parenteral neonatal a través de emulsiones lipídicas

FONDO. La colestasis asociada a la nutrición parenteral (PNAC) es una complicación frecuente de la nutrición parenteral (NP) prolongada y exclusiva. La PNAC en recién nacidos y lactantes es multifactorial, incluida la patología subyacente y el efecto de ciertos nutrientes de la PN. En los recién nacidos prematuros, la inmadurez hepática es en sí misma un factor predisponente. Los lactantes sometidos a cirugía mayor a menudo no pueden recibir nutrición enteral durante un largo período de tiempo, durante el cual requieren NP exclusiva. Posteriormente se introduce paulatinamente la nutrición enteral junto con la reducción de la NP. En la cirugía mayor por malformaciones congénitas del tubo digestivo, los factores de riesgo adicionales para PNAC son la ausencia de nutrición enteral, la translocación bacteriana intestinal y la sepsis. La atresia yeyunal y la gastrosquisis son factores de riesgo independientes para PNAC. En el síndrome del intestino corto, los cambios en el ciclo enterohepático de los ácidos biliares también pueden contribuir al PNAC.

Las emulsiones lipídicas intravenosas (ILE) utilizadas en la NP pueden promover la PNAC o proteger contra ella según su composición. Los fitoesteroles contenidos en ILE se han implicado en PNAC en recién nacidos al alterar la homeostasis de los ácidos biliares. Las altas ingestas de ácidos grasos (FA) n-6 a base de soja de ILE, especialmente palmitato, pueden contribuir a PNAC ya que estos son precursores del ácido araquidónico, un mediador proinflamatorio.

Los triglicéridos de cadena media (MCT) pueden tener un efecto protector hepático. Por lo tanto, ILE que contiene cantidades relativamente altas de MCT, como Lipofundin® (B. Braun) teóricamente podría ser ventajoso en la protección contra PNAC. Los triglicéridos de cadena larga (LCT) de la familia n-3 pueden proteger de PNAC a través de su actividad antiinflamatoria. El Omegaven® (Fresenius Kabi), basado exclusivamente en LCT n-3, ha demostrado prevenir y revertir la PNAC en neonatos.

En varias emulsiones de nueva generación, incluida SMOFlipid® (Fresenius Kabi), el contenido de α-tocoferol informado es de 4 a 5 veces mayor que el contenido de alfa-tocoferol de las emulsiones de aceite de soya. La isoforma α-tocoferol actúa como antioxidante, previniendo la peroxidación lipídica atribuible al alto contenido de ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga (LC-PUFA).

El ILE Lipofundin® (B Braun), está compuesto por un 50% LCT (aceite de soja) y un 50% MCT (aceite de coco). El otro ILE SMOFlipid® de nueva generación (Fresenius Kabi) está compuesto por 30% LCT n-6 (aceite de soja), 30% MCT (aceite de coco), 25% ácidos grasos monoinsaturados (aceite de oliva), 15% LCT n-3 ( aceite de pescado) y α-tocoferol.

Una revisión sistemática encontró niveles más bajos de bilirrubina en niños con insuficiencia intestinal y otras afecciones que recibieron ILE n-3 parenteral en comparación con ILE n-6. Sin embargo, se concluyó que los datos actuales son insuficientes para respaldar el uso de ILE n-3 parenteral en niños, lo que sugiere más ensayos que examinen los resultados clínicos y los daños a largo plazo.

Entre varios estudios que compararon el efecto de diferentes ILE en PNAC en niños, solo el estudio retrospectivo de Pischler et al. (2014) compararon SMOFlipid® con Lipofundin®. Este estudio incluyó a 127 niños de 0 a 16 años, incluidos 34 bebés prematuros y 59 niños con afecciones quirúrgicas, incluida la enterocolitis necrosante.

Hasta 2011, solo Lipofundin® se había utilizado para NP en la unidad de cuidados intensivos neonatales (UCIN) médico-quirúrgica del Hospital Doña Estefânia. La mayor disponibilidad de SMOFlipid® llevó a los investigadores a comparar el efecto de ambos ILE en las pruebas hepáticas asociadas con PNAC de recién nacidos sometidos a cirugía correctiva por anomalías congénitas importantes, ya que hasta donde sabemos, ningún estudio prospectivo ha realizado esta comparación específicamente en esta población.

OBJETIVO. Comparar la incidencia y la gravedad de la PNAC en recién nacidos a término y casi a término sometidos a cirugía correctora de anomalías congénitas y que necesitan NP prolongada utilizando ILE SMOFlipid® o Lipofundin®. Los investigadores plantean la hipótesis de que el uso de SMOFlipid® puede proteger más de la PNAC que la lipofundina.

MÉTODOS. Diseño: ensayo unicéntrico, aleatorizado, controlado y doble ciego: los médicos que recetaron desconocían el tipo de ILE administrado y el farmacéutico que preparó y aleatorizó a los individuos a las intervenciones desconocía el estado hepático de los participantes. La aleatorización simple fue realizada por el mismo farmacéutico (MLR) usando una tabla de números aleatorios generada por computadora.

Fueron considerados elegibles todos los neonatos consecutivos ingresados ​​en la UCIN, con edad gestacional de 34 semanas o más, que requirieran cirugía correctiva de anomalía congénita del tracto digestivo o que afectaran indirectamente el tracto digestivo (p. ej., hernia diafragmática). El reclutamiento ocurrió en las primeras 48 horas después del nacimiento, si la NP con ILE se inició dentro de las primeras 48 horas después del nacimiento.

Principales variables registradas:

• Medición semanal de suero: bilirrubina total, bilirrubina conjugada, GGT, alanina -aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST), fosfatasa alcalina y triglicéridos.
• Ingesta diaria de lípidos parenterales (g/Kg)
• Razones para reducir o suspender la ILE

Variables secundarias registradas:

• Edad gestacional, peso al nacer, diagnóstico prenatal de anomalías congénitas
• Diagnósticos principales y secundarios
• Cirugía mayor (fecha/día de vida)
• Eventos, especialmente eventos infecciosos (fecha/día de vida)
• Inicio alimentación enteral (fecha/día de vida)
• Alimentación enteral: tipo de alimentación y modo de administración. Se registró el porcentaje de ingesta enteral en relación a la ingesta diaria de líquidos (fecha/día de vida): 0-50% y alimentación enteral completa.
• Peso diario (g)
• Longitud semanal (cm) y circunferencia de la cabeza (cm)
• Medición semanal o quincenal de suero: hemograma total, ionograma, calcio, fósforo y magnesio

Posibles factores de confusión que afectan la función hepática:

• Sepsis según criterios descritos
• Fenobarbital para el tratamiento del síndrome de abstinencia secundario a fármacos sedantes y analgésicos utilizados en el posquirúrgico
• Uso de ácido ursodesoxicólico

Protocolo de nutrición parenteral basado en el Consenso Nacional de NP Neonatal. Siempre que sea posible, la NP con ILE se inicia dentro de las primeras 24 horas después del nacimiento. Dado que el Servicio de Farmacia del Hospital no está disponible para la preparación de NP individualizadas durante los fines de semana, los lactantes ingresados ​​en este período han iniciado una solución estándar que contiene únicamente glucosa, calcio y aminoácidos. Posteriormente, todos los pacientes reciben una solución similar de aminoácidos, glucosa, electrolitos y vitaminas para NP más ILE (SMOFlipid® o Lipofundin®).

ILE se reduce a 0.5-1.5g/kg/d si:

Hipertrigliceridemia (> 250 mg/dL) Hiperglucemia (> 150 mg/dL) Bilirrubina no conjugada > 12 mg/dL Fase aguda de la sepsis Hipertensión pulmonar Si aparece colestasis, se restringe la ILE a 2-2,5 g/kg/d, se restringen los aminoácidos a 2-2,5 g/kg/d y glucosa limitada a 12 mg/kg/minuto El protocolo de nutrición enteral es el mismo en ambos grupos. La alimentación enteral mínima se inicia cuando los ruidos intestinales son audibles y no hay distensión abdominal significativa ni residuos gástricos biliosos o sanguinolentos. Inicialmente, los alimentos se administran de forma continua y se cambian a alimentación en bolo tan pronto como los lactantes pueden tolerarlo. Se prefiere la leche materna. Sin embargo, dependiendo de la condición del paciente, se puede preferir la fórmula semielemental (Pepti-Junior®, Danone) o elemental (Neocate®, Nutricia). Posteriormente, estas fórmulas se reemplazan con leche materna tan pronto como se tolere, o si la leche materna es insuficiente o no está disponible, se puede usar fórmula para prematuros (Miltina Prem®, Humana GmbH, Alemania) en fórmulas para prematuros o lactantes (Nan 1®, Nestlé ) en recién nacidos a término.

Recogida y almacenamiento de datos: tabla de cálculo de Excel® (Microsoft Office 2007®). Análisis estadístico con el apoyo de la Unidad de Investigación del Centro Hospitalar de Lisboa Central. Los datos categóricos se presentaron como frecuencias (porcentajes) y las variables continuas como media y desviación estándar (DE) o mediana y rango intercuartílico (percentil 25-percentil 75), según correspondiera.

Se utilizaron modelos de regresión de efectos mixtos para tener en cuenta la estructura de correlación entre medidas en el tiempo. Se calcularon los odds-ratios brutos y ajustados con los correspondientes intervalos de confianza del 95%.

El nivel de significación fue α = 0,05. El análisis de datos se realizó con el software SPSS 22.0 (SPSS para Windows, Rel. 22.0.1. 2013. SPSS Inc., Chicago, Il, EUA) y Stata (StataCorp. 2013. Software estadístico Stata: Versión 13. College Station, Texas: StataCorp LP.).

Medidas de resultado: Se accederá a las tasas de incidencia de la colestasis y la gravedad de la colestasis y los intervalos de confianza del 95 % asociados para cada grupo de intervención.

Las tasas de incidencia de colestasis y colestasis severa se compararán calculando los riesgos relativos y el Número Necesario para Dañar (NNH) en asociación con sus intervalos de confianza del 95%.

Se utilizarán medidas de eficacia relativa (razones de riesgo) y posiblemente razones de probabilidades si se encuentra homogeneidad en el grupo.

Identificación de confusores mediante análisis multivariado en regresión logística.