Redução da colestase associada à nutrição parenteral neonatal por meio de emulsões lipídicas

FUNDO. A colestase associada à nutrição parenteral (PNAC) é uma complicação comum da nutrição parenteral (NP) prolongada e exclusiva. A PNAC em neonatos e lactentes é multifatorial, incluindo a patologia subjacente e o efeito de certos nutrientes da NP. Em prematuros, a imaturidade hepática é, por si só, um fator predisponente. Lactentes submetidos a cirurgias de grande porte muitas vezes ficam impossibilitados de receber nutrição enteral por um longo período de tempo, durante o qual necessitam de NP exclusiva. A partir daí, a nutrição enteral é introduzida aos poucos junto com a redução do NP. Em cirurgias de grande porte para malformações congênitas do trato digestivo, fatores de risco adicionais para PNAC são a ausência de nutrição enteral, translocação bacteriana intestinal e sepse. Atresia jejunal e gastrosquise são fatores de risco independentes para PNAC. Na síndrome do intestino curto, alterações no ciclo entero-hepático dos ácidos biliares também podem contribuir para o PNAC.

As emulsões lipídicas intravenosas (ILE) utilizadas na NP podem promover a PNAC ou protegê-la, dependendo de sua composição. Os fitoesteróis contidos no ILE foram implicados no PNAC em recém-nascidos, interrompendo a homeostase dos ácidos biliares. O alto consumo de ácidos graxos (AG) n-6 derivados da soja, especialmente o palmitato, pode contribuir para o PNAC, uma vez que são precursores do ácido araquidônico, um mediador pró-inflamatório.

Os triglicerídeos de cadeia média (MCT) podem ter um efeito protetor hepático. Portanto, ILE contendo quantidades relativamente altas de MCT, como Lipofundin® (B. Braun) teoricamente pode ser vantajoso na proteção contra PNAC. Os triglicerídeos de cadeia longa (LCT) da família n-3 podem proteger do PNAC por meio de sua atividade anti-inflamatória. O Omegaven® (Fresenius Kabi), baseado exclusivamente em LCT n-3, provou prevenir e reverter o PNAC em neonatos.

Em várias emulsões de nova geração, incluindo SMOFlipid® (Fresenius Kabi), o teor relatado de α-tocoferol é até 4 a 5 vezes maior do que o teor de alfa-tocoferol das emulsões de óleo de soja. A isoforma α-tocoferol atua como um antioxidante, impedindo a peroxidação lipídica atribuível ao alto teor de ácidos graxos poliinsaturados de cadeia longa (LC-PUFA).

O ILE Lipofundin® (B Braun), é composto por 50% LCT (óleo de soja) e 50% MCT (óleo de coco). A outra nova geração ILE SMOFlipid® (Fresenius Kabi) é composta por 30% LCT n-6 (óleo de soja), 30% MCT (óleo de coco), 25% ácidos graxos monoinsaturados (azeite), 15% LCT n-3 ( óleo de peixe) e α-tocoferol.

Uma revisão sistemática encontrou níveis mais baixos de bilirrubina em crianças com insuficiência intestinal e outras condições recebendo n-3 ILE parenteral em comparação com n-6 ILE. No entanto, concluiu-se que os dados atuais são insuficientes para apoiar o uso de n-3 ILE parenteral em crianças, sugerindo novos ensaios que examinam os danos e resultados clínicos de longo prazo.

Entre vários estudos comparando o efeito de diferentes ILEs no PNAC em crianças, apenas o estudo retrospectivo de Pischler et al. (2014) comparou SMOFlipid® com Lipofundin®. Este estudo incluiu 127 crianças de 0 a 16 anos, incluindo 34 prematuros e 59 crianças com condições cirúrgicas, incluindo enterocolite necrosante.

Até 2011, apenas Lipofundin® havia sido utilizado para NP na unidade de terapia intensiva neonatal (UTIN) médico-cirúrgica do Hospital Dona Estefânia. A maior disponibilidade do SMOFlipid® levou os investigadores a comparar o efeito de ambos os ILE nos testes hepáticos associados ao PNAC de neonatos submetidos à cirurgia corretiva para grandes anomalias congênitas, uma vez que, até onde sabemos, nenhum estudo prospectivo fez essa comparação especificamente em esta população.

OBJETIVO. Comparar a incidência e a gravidade do PNAC em lactentes a termo e quase-termo submetidos à cirurgia corretiva para anomalias congênitas e que necessitam de NP prolongada usando o ILE SMOFlipid® ou Lipofundin®. Os investigadores levantam a hipótese de que o uso de SMOFlipid® pode ser mais protetor contra PNAC do que Lipofundin.

MÉTODOS. Desenho: estudo unicêntrico, randomizado, controlado e duplo-cego: os médicos prescritores desconheciam o tipo de ILE administrado e o farmacêutico que preparou e randomizou os indivíduos para as intervenções não conhecia o estado hepático dos participantes. A randomização simples foi realizada pelo mesmo farmacêutico (MLR) usando uma tabela de números aleatórios gerada por computador.

Foram considerados elegíveis todos os recém-nascidos consecutivos admitidos na UTIN, com idade gestacional igual ou superior a 34 semanas, que necessitassem de cirurgia corretiva de anomalia congênita do trato digestivo ou afetassem indiretamente o trato digestivo (por exemplo, hérnia diafragmática). O recrutamento ocorreu nas primeiras 48 horas após o nascimento, se a PN com ILE foi iniciada nas primeiras 48 horas após o nascimento.

Principais variáveis ​​registradas:

• Dosagem sérica semanal: bilirrubina total, bilirrubina conjugada, GGT, alanina-aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST), fosfatase alcalina e triglicerídeos.
• Ingestão diária de lipídios parenterais (g/Kg)
• Razões para reduzir ou parar ILE

Variáveis ​​secundárias registradas:

• Idade gestacional, peso ao nascer, diagnóstico pré-natal de anomalias congênitas
• Diagnósticos principais e secundários
• Cirurgia de grande porte (data/dia de vida)
• Eventos, especialmente eventos infecciosos (data/dia de vida)
• Início da alimentação enteral (data/dia de vida)
• Alimentação enteral: tipo de alimentação e modo de administração. Registrou-se o percentual de ingestão enteral em relação à ingestão hídrica diária (data/dia de vida): 0-50% e alimentação enteral completa.
• Peso diário (g)
• Comprimento semanal (cm) e perímetro cefálico (cm)
• Medição semanal ou a cada 2 semanas do soro: hemograma total, ionograma, cálcio, fósforo e magnésio

Potenciais fatores de confusão que afetam a função hepática:

• Sepse de acordo com os critérios descritos
• Fenobarbital para tratamento da síndrome de abstinência secundária a sedativos e analgésicos utilizados no pós-operatório
• Uso de ácido ursodesoxicólico

Protocolo de nutrição parenteral baseado no Consenso Nacional para PN Neonatal. Sempre que possível, a PN com ILE é iniciada nas primeiras 24 horas após o nascimento. Como a Farmácia do Hospital não está disponível para preparo de NP individualizada durante os finais de semana, os lactentes internados nesse período iniciaram solução padrão contendo apenas glicose, cálcio e aminoácidos. A partir daí, todos os pacientes recebem uma solução semelhante de aminoácidos, glicose, eletrólitos e vitaminas PN mais ILE (SMOFlipid® ou Lipofundin®).

ILE é reduzido para 0,5-1,5g/kg/d se:

Hipertrigliceridemia (> 250 mg/dL) Hiperglicemia (> 150 mg/dL) Bilirrubina não conjugada > 12 mg/dL Fase aguda da sepse Hipertensão pulmonar Se aparecer colestase, ILE é restrita a 2-2,5 g/kg/d, os aminoácidos restritos para 2-2,5 g/kg/d e glicose limitada a 12 mg/kg/minuto O protocolo de nutrição enteral é o mesmo em ambos os grupos. A alimentação enteral mínima é iniciada quando os ruídos intestinais são audíveis e distensão abdominal significativa e resíduos gástricos biliosos ou sanguinolentos estão ausentes. Inicialmente, os alimentos são administrados continuamente e alterados para alimentação em bolo assim que os bebês podem tolerá-lo. O leite materno é o preferido. No entanto, dependendo da condição do paciente, a fórmula semi-elementar (Pepti-Junior®, Danone) ou elementar (Neocate®, Nutricia) pode ser preferida. Posteriormente, essas fórmulas são substituídas por leite materno assim que toleradas, ou se o leite materno for insuficiente ou indisponível, pode-se usar fórmula pré-termo (Miltina Prem®, Humana GmbH, Alemanha) em prematuros ou fórmula infantil (Nan 1®, Nestlé ) em lactentes nascidos a termo.

Recolha e armazenamento de dados: tabela de cálculo Excel® (Microsoft Office 2007®). Análise estatística com o apoio da Unidade de Investigação do Centro Hospitalar de Lisboa Central. Dados categóricos foram apresentados como frequências (porcentagens) e variáveis ​​contínuas como média e desvio padrão (DP) ou mediana e intervalo interquartil (25º percentil-75º percentil), conforme apropriado.

Modelos de regressão de efeitos mistos foram usados ​​para levar em conta a estrutura de correlação entre as medidas no tempo. Razões de chance brutas e ajustadas com intervalos de confiança de 95% correspondentes foram calculadas.

O nível de significância adotado foi α = 0,05. A análise dos dados foi realizada com o software SPSS 22.0 (SPSS for Windows, Rel. 22.0.1. 2013. SPSS Inc., Chicago, Il, EUA) e Stata (StataCorp. 2013. Software estatístico Stata: Versão 13. College Station, TX: StataCorp LP.).

Medidas de resultado: Colestase e taxas de incidência de gravidade de colestase e intervalos de confiança de 95% associados serão acessados ​​para cada grupo de intervenção.

As taxas de incidência de colestase e colestase grave serão comparadas por meio do cálculo dos riscos relativos e do Número Necessário para Dano (NNH) em associação com seus intervalos de confiança de 95%.

Medidas de eficácia relativa (razões de risco) e possivelmente razões de chances serão usadas se a homogeneidade do grupo for encontrada.

Identificação de fatores de confusão por meio de análise multivariada em regressão logística.