Vastasyntyneiden parenteraaliseen ravitsemukseen liittyvän kolestaasin vähentäminen lipidiemulsioiden avulla

TAUSTA. Parenteraaliseen ravitsemukseen liittyvä kolestaasi (PNAC) on pitkittyneen ja yksinomaisen parenteraalisen ravitsemuksen (PN) yleinen komplikaatio. Vastasyntyneiden ja imeväisten PNAC on monitekijäinen, mukaan lukien taustalla oleva patologia ja tiettyjen PN-ravinteiden vaikutus. Ennenaikaisilla vauvoilla maksan epäkypsyys on itsessään altistava tekijä. Vauvat, joille on tehty suuri leikkaus, eivät useinkaan pysty saamaan enteraalista ravintoa pitkään aikaan, jolloin he tarvitsevat yksinomaista PN-hoitoa. Sen jälkeen enteraalinen ravitsemus otetaan hitaasti käyttöön PN:n vähentämisen ohella. Ruoansulatuskanavan synnynnäisten epämuodostumien suuressa leikkauksessa PNAC:n lisäriskitekijöitä ovat enteraalisen ravinnon puuttuminen, suoliston bakteerien siirtyminen ja sepsis. Jejunaal atresia ja gastroskiisi ovat riippumattomia PNAC:n riskitekijöitä. Lyhyen suolen oireyhtymässä sappihappojen enterohepaattisen kierron muutokset voivat myös vaikuttaa PNAC:hen.

PN:ssä käytetyt suonensisäiset lipidiemulsiot (ILE) voivat edistää PNAC:tä tai suojata sitä vastaan ​​niiden koostumuksesta riippuen. ILE:n sisältämät fytosterolit ovat vaikuttaneet vastasyntyneiden PNAC:hen häiritsemällä sappihapon homeostaasia. Soijapohjaisten rasvahappojen (FA) n-6:n suuri saanti ILE:stä, erityisesti palmitaatista, voi vaikuttaa PNAC:iin, koska nämä ovat arakidonihapon, tulehdusta edistävän välittäjän, esiasteita.

Keskiketjuisilla triglyserideillä (MCT) voi olla maksan suojaava vaikutus. Tästä syystä ILE, joka sisältää suhteellisen suuria määriä MCT:tä, kuten Lipofundin® (B. Braun) voisi teoriassa olla hyödyllinen suojautuessa PNAC:lta. N-3-perheen pitkäketjuiset triglyseridit (LCT) voivat suojata PNAC:lta sen anti-inflammatorisen vaikutuksen kautta. Omegaven® (Fresenius Kabi), joka perustuu yksinomaan LCT n-3:een, on osoittautunut ehkäisevän ja kääntävän PNAC:n vastasyntyneillä.

Useissa uuden sukupolven emulsioissa, mukaan lukien SMOFlipid® (Fresenius Kabi), raportoitu α-tokoferolipitoisuus on jopa 4–5 kertaa suurempi kuin soijaöljyemulsioiden alfa-tokoferolipitoisuus. α-tokoferoli-isoformi toimii antioksidanttina ja estää lipidien peroksidaatiota, joka johtuu pitkäketjuisten monityydyttymättömien rasvahappojen (LC-PUFA) korkeasta pitoisuudesta.

ILE Lipofundin® (B Braun) koostuu 50 % LCT:stä (soijaöljy) ja 50 % MCT:stä (kookosöljystä). Toinen uuden sukupolven ILE SMOFlipid® (Fresenius Kabi) sisältää 30 % LCT n-6 (soijaöljy), 30 % MCT (kookosöljy), 25 % kertatyydyttymättömiä rasvahappoja (oliiviöljy), 15 % LCT n-3 ( kalaöljy) ja α-tokoferoli.

Systemaattisessa tarkastelussa havaittiin alhaisemmat bilirubiinitasot lapsilla, joilla oli suolen vajaatoiminta ja muut sairaudet, jotka saivat parenteraalista n-3 ILE:tä verrattuna n-6 ILE:hen. Kuitenkin pääteltiin, että nykyiset tiedot eivät riitä tukemaan parenteraalisen n-3 ILE:n käyttöä lapsilla, mikä viittaa lisätutkimuksiin, joissa tarkastellaan pitkäaikaisia ​​kliinisiä tuloksia ja haittoja.

Useista tutkimuksista, joissa verrattiin erilaisten ILE:iden vaikutusta PNAC:iin lapsilla, vain Pischlerin et al. (2014) vertasivat SMOFlipidia® Lipofundin®:iin. Tähän tutkimukseen osallistui 127 0–16-vuotiasta lasta, mukaan lukien 34 keskosta ja 59 lasta, joilla oli kirurgisia sairauksia, mukaan lukien nekrotisoiva enterokoliitti.

Vuoteen 2011 asti Dona Estefânian sairaalan lääketieteellis-kirurgisessa vastasyntyneiden tehohoitoyksikössä (NICU) oli käytetty vain Lipofundin®:ia PN:n hoitoon. SMOFlipid®:n lisäsaatavuus sai tutkijat vertaamaan molempien ILE:n vaikutusta maksatesteihin, jotka liittyvät PNAC:hen vastasyntyneillä, joille tehtiin korjaava leikkaus vakavien synnynnäisten poikkeavuuksien vuoksi, koska tietojemme mukaan mikään tulevaisuustutkimus ei ole tehnyt tätä vertailua erityisesti tämä väestö.

TAVOITE. PNAC:n ilmaantuvuuden ja vaikeusasteen vertaaminen aika- ja lähiaikaisilla vauvoilla, joille tehtiin korjaava leikkaus synnynnäisten poikkeavuuksien vuoksi ja jotka tarvitsevat pitkittyneen PN:n käyttämällä ILE SMOFlipid®- tai Lipofundin® -laitetta. Tutkijat olettavat, että SMOFlipid®:n käyttö saattaa suojata PNAC:lta paremmin kuin Lipofundin.

MENETELMÄT. Suunnittelu: yhden keskuksen, satunnaistettu, kontrolloitu ja kaksoissokkoutettu tutkimus: lääkettä määräävät lääkärit eivät olleet tietoisia annetun ILE:n tyypistä, ja apteekkihenkilö, joka valmisteli ja satunnaistti henkilöt interventioihin, ei ollut tietoinen osallistujien maksan tilasta. Yksinkertaisen satunnaistuksen suoritti sama apteekkihenkilökunta (MLR) käyttämällä tietokoneella luotua satunnaislukutaulukkoa.

Kelpoiseksi katsottiin jokainen peräkkäinen vastasyntynyt, joka on otettu NICU:hun, jonka raskausikä on vähintään 34 viikkoa ja joka vaatii korjaavaa leikkausta ruuansulatuskanavan synnynnäisen poikkeavuuden vuoksi tai joka vaikuttaa epäsuorasti ruoansulatuskanavaan (esim. palleantyrä). Rekrytointi tapahtui ensimmäisten 48 tunnin aikana syntymän jälkeen, jos PN ja ILE aloitettiin ensimmäisten 48 tunnin sisällä syntymästä.

Tärkeimmät tallennetut muuttujat:

• Seerumin viikoittainen mittaus: kokonaisbilirubiini, konjugoitu bilirubiini, GGT, alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST), alkalinen fosfataasi ja triglyseridit.
• Päivittäinen parenteraalinen lipidien saanti (g/kg)
• Syitä ILE:n vähentämiseen tai lopettamiseen

Tallennetut toissijaiset muuttujat:

• Raskausaika, syntymäpaino, synnynnäisten poikkeavuuksien prenataalinen diagnoosi
• Pää- ja toissijaiset diagnoosit
• Suuri leikkaus (päivämäärä/elämänpäivä)
• Tapahtumat, erityisesti tartuntatapahtumat (päivämäärä/elämänpäivä)
• Enteraalisen ruokinnan aloitus (päivämäärä/elämänpäivä)
• Enteraalinen ruokinta: ruokintatyyppi ja antotapa. Enteraalisen saannin prosenttiosuus suhteessa päivittäiseen nesteen saantiin kirjattiin (päivämäärä/elämänpäivä): 0-50 % ja täysi enteraalinen ruokinta.
• Päiväpaino (g)
• Viikkopituus (cm) ja pään ympärysmitta (cm)
• Seerumin mittaus viikoittain tai 2 viikon välein: kokonaisverenkuva, ionogrammi, kalsium, fosfori ja magnesium

Mahdolliset maksan toimintaan vaikuttavat sekaannukset:

• Sepsis kuvattujen kriteerien mukaan
• Fenobarbitaali raittiusoireyhtymän hoitoon leikkauksen jälkeisenä aikana käytettyjen rauhoittavien ja analgeettisten lääkkeiden seurauksena
• Ursodeoksikoolihapon käyttö

Parenteraalinen ravitsemusprotokolla, joka perustuu vastasyntyneiden PN:n kansalliseen konsensukseen. Aina kun mahdollista, PN ILE:llä aloitetaan ensimmäisten 24 tunnin sisällä syntymästä. Koska sairaalan apteekkipalvelu ei ole käytettävissä yksilöllisen PN:n valmistukseen viikonloppuisin, tänä aikana vastaanottoon otetut vauvat ovat aloittaneet standardiliuoksen, joka sisältää vain glukoosia, kalsiumia ja aminohappoja. Sen jälkeen kaikki potilaat saavat samanlaista aminohappo-, glukoosi-, elektrolyytti- ja vitamiiniliuosta sekä ILE:tä (SMOFlipid® tai Lipofundin®).

ILE laskee 0,5-1,5 g/kg/d jos:

Hypertriglyseridemia (> 250 mg / dl) Hyperglykemia (> 150 mg / dl) Konjugoimaton bilirubiini > 12 mg/dl Sepsiksen akuutti vaihe Keuhkoverenpainetauti Jos kolestaasi ilmaantui, ILE on rajoitettu 2-2,5 g/kg/vrk, aminohappoja rajoitettu 2-2,5 g/kg/d ja glukoosi rajoitettu 12 mg/kg/minuutti Enteraalinen ravitsemusprotokolla on sama molemmissa ryhmissä. Minimaalinen enteraalinen ruokinta aloitetaan, kun suolen äänet ovat kuultavissa, ja merkittävää vatsan turvotusta ja sappeisia tai verisiä mahalaukun jäännöksiä ei ole. Aluksi ruokintaa annetaan jatkuvasti, ja se vaihdetaan bolusruokintaan heti, kun vauva sietää sitä. Äidinmaito on parempi. Potilaan tilasta riippuen puolialkuaine (Pepti-Junior®, Danone) tai alkuainekaava (Neocate®, Nutricia) voi kuitenkin olla edullinen. Myöhemmin nämä äidinmaidonkorvikkeet korvataan äidinmaidolla heti, kun niitä siedetään, tai jos äidinmaitoa ei ole riittävästi tai sitä ei ole saatavilla, keskosen tai äidinmaidonkorvikkeen (Nan 1®, Nestlé) valmistuksessa voidaan käyttää ennenaikaista korviketta (Miltina Prem®, Humana GmbH, Saksa). ) täysiaikaisilla imeväisillä.

Tiedonkeruu ja tallennus: Excel®-laskentataulukko (Microsoft Office 2007®). Tilastollinen analyysi Centro Hospitalar de Lisboa Centralin tutkimusyksikön tuella. Kategoriset tiedot esitettiin frekvensseinä (prosenttiosuuksina) ja jatkuvat muuttujat keskiarvona ja keskihajonnana (SD) tai mediaani- ja kvartiilien välisenä vaihteluvälinä (25. prosenttipiste – 75. prosenttipiste).

Mixed Effect -regressiomalleja käytettiin mittareiden välisen korrelaatiorakenteen huomioon ottamiseksi ajassa. Raaka ja oikaistu kerroinsuhde laskettiin vastaavilla 95 %:n luottamusvälillä.

Merkitsevyystaso oli α = 0,05. Tietojen analysointi suoritettiin ohjelmistolla SPSS 22.0 (SPSS for Windows, Rel. 22.0.1. 2013. SPSS Inc., Chicago, Il, EUA) ja Stata (StataCorp. 2013. Stata Statistical Software: julkaisu 13. College Station, TX: StataCorp LP.).

Tulosmittaukset: Kolestaasin ja kolestaasin vaikeusasteet ja niihin liittyvät 95 %:n luottamusvälit tarkastellaan kunkin interventioryhmän osalta.

Kolestaasin ja vaikean kolestaasin esiintymistiheyslukuja verrataan laskemalla suhteelliset riskit ja haitallisten määrä (NNH) suhteessa niiden 95 %:n luottamusväliin.

Suhteellisen tehokkuuden mittareita (vaarasuhteita) ja mahdollisesti todennäköisyyksiä käytetään, jos ryhmän homogeenisuus havaitaan.

Hämmennysten tunnistaminen monimuuttujaanalyysillä logistisessa regressiossa.