Reduksjon av neonatal parenteral ernæringsassosiert kolestase gjennom lipidemulsjoner

BAKGRUNN. Parenteral ernæringsassosiert kolestase (PNAC) er en vanlig komplikasjon ved langvarig og eksklusiv parenteral ernæring (PN). PNAC hos nyfødte og spedbarn er multifaktoriell, inkludert den underliggende patologien og effekten av visse PN-næringsstoffer. Hos premature spedbarn er leverumodenhet i seg selv en disponerende faktor. Spedbarn som er utsatt for større operasjoner er ofte ikke i stand til å motta enteral ernæring i en lengre periode, hvor de krever eksklusiv PN. Etter det introduseres enteral ernæring sakte sammen med reduksjonen av PN. Ved større operasjoner for medfødte misdannelser i fordøyelseskanalen er ytterligere risikofaktorer for PNAC fravær av enteral ernæring, intestinal bakteriell translokasjon og sepsis. Jejunal atresi og gastroschisis er uavhengige risikofaktorer for PNAC. Ved kort tarmsyndrom kan endringer i gallesyrens enterohepatiske syklus også bidra til PNAC.

Intravenøse lipidemulsjoner (ILE) brukt i PN kan fremme PNAC eller beskytte mot det avhengig av deres sammensetning. Fytosteroler inneholdt i ILE har blitt implisert i PNAC hos nyfødte ved å forstyrre gallesyrehomeostase. Høyt inntak av soyabaserte fettsyrer (FA) n-6 fra ILE, spesielt palmitat, kan bidra til PNAC siden disse er forløpere til arakidonsyre, en pro-inflammatorisk mediator.

Medium chain triglycerides (MCT) kan ha en hepatisk beskyttende effekt. Derfor inneholder ILE relativt høye mengder MCT, slik som Lipofundin® (B. Braun) teoretisk sett kan være fordelaktig for å beskytte mot PNAC. Langkjedede triglyserider (LCT) av n-3-familien kan beskytte mot PNAC gjennom dens antiinflammatoriske aktivitet. Omegaven® (Fresenius Kabi), utelukkende basert på LCT n-3, har vist seg å forhindre og reversere PNAC hos nyfødte.

I flere nye generasjons emulsjoner, inkludert SMOFlipid® (Fresenius Kabi), er det rapporterte α-tokoferolinnholdet opptil 4- til 5 ganger høyere enn alfa-tokoferolinnholdet i soya-oljeemulsjoner. α-tokoferol-isoformen fungerer som en antioksidant, og forhindrer lipidperoksidasjon som kan tilskrives det høye innholdet av langkjedet flerumettet fettsyre (LC-PUFA).

ILE Lipofundin® (B Braun), er sammensatt av 50 % LCT (soyaolje) og 50 % MCT (kokosolje). Den andre nye generasjonen ILE SMOFlipid® (Fresenius Kabi) er sammensatt av 30 % LCT n-6 (soyaolje), 30 % MCT (kokosolje), 25 % enumettede fettsyrer (olivenolje), 15 % LCT n-3 ( fiskeolje) og α-tokoferol.

En systematisk oversikt fant lavere bilirubinnivåer hos barn med tarmsvikt og andre tilstander som fikk parenteral n-3 ILE sammenlignet med n-6 ​​ILE. Det ble imidlertid konkludert med at dagens data er utilstrekkelig til å støtte bruken av parenteral n-3 ILE hos barn, noe som tyder på ytterligere studier som undersøker langsiktige kliniske utfall og skader.

Blant flere studier som sammenligner effekten av forskjellige ILE-er i PNAC hos barn, var det bare den retrospektive studien av Pischler et al. (2014) sammenlignet SMOFlipid® med Lipofundin®. Denne studien inkluderte 127 barn i alderen 0-16 år, inkludert 34 premature spedbarn og 59 barn med kirurgiske tilstander, inkludert nekrotiserende enterokolitt.

Fram til 2011 hadde bare Lipofundin® blitt brukt til PN på den medisinsk-kirurgiske neonatale intensivavdelingen (NICU) på sykehuset Dona Estefânia. Den videre tilgjengeligheten av SMOFlipid® førte til at etterforskerne sammenlignet effekten av begge ILE på levertestene assosiert med PNAC hos nyfødte som ble utsatt for korrigerende kirurgi for alvorlige medfødte abnormiteter, siden så vidt vi vet, har ingen prospektive studier gjort denne sammenligningen spesifikt i denne befolkningen.

OBJEKTIV. For å sammenligne forekomsten og alvorlighetsgraden av PNAC hos fullbyrde og nærgående spedbarn som er utsatt for korrigerende kirurgi for medfødte abnormiteter og trenger forlenget PN ved bruk av ILE SMOFlipid® eller Lipofundin®. Etterforskerne antar at bruken av SMOFlipid® kan være mer beskyttende mot PNAC enn Lipofundin.

METODER. Design: enkeltsenter, randomisert, kontrollert og dobbeltblindet studie: forskrivende leger var uvitende om typen ILE som ble administrert og farmasøyten som forberedte og randomiserte individene til intervensjonene var ikke klar over leverstatusen til deltakerne. Enkel randomisering ble utført av samme farmasøyt (MLR) ved bruk av en datamaskingenerert tilfeldig talltabell.

Ble ansett som kvalifisert for hver påfølgende nyfødt innlagt på NICU, med svangerskapsalder på 34 uker eller over, som krever korrigerende kirurgi av medfødt anomali i fordøyelseskanalen eller indirekte påvirker fordøyelseskanalen (f.eks. diafragmatisk brokk). Rekruttering skjedde i løpet av de første 48 timene etter fødselen, dersom PN med ILE ble igangsatt innen de første 48 timene etter fødselen.

Hovedvariabler registrert:

• Ukentlig måling av serum: total bilirubin, konjugert bilirubin, GGT, alanin-aminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST), alkalisk fosfatase og triglyserider.
• Daglig parenteralt lipidinntak (g/kg)
• Årsaker til å redusere eller stoppe ILE

Sekundære variabler registrert:

• Gestasjonsalder, fødselsvekt, prenatal diagnose av medfødte abnormiteter
• Hoved- og bidiagnoser
• Større operasjon (dato/dag i livet)
• Hendelser, spesielt smittsomme hendelser (dato/dag i livet)
• Start av enteral fôring (dato/dag i livet)
• Enteral fôring: type fôring og administrasjonsmåte. Prosent enteralt inntak i forhold til daglig væskeinntak ble registrert (dato/levedag): 0-50 % og full enteral fôring.
• Daglig vekt (g)
• Ukentlig lengde (cm) og hodeomkrets (cm)
• Ukentlig eller annenhver uke måling av serum: totalt blodtall, ionogram, kalsium, fosfor og magnesium

Potensielle forstyrrelser som påvirker leverfunksjonen:

• Sepsis etter beskrevne kriterier
• Fenobarbital for behandling av abstinenssyndrom sekundært til beroligende og smertestillende medikamenter brukt i den postkirurgiske perioden
• Bruk av ursodeoksykolsyre

Parenteral ernæringsprotokoll basert på nasjonal konsensus for neonatal PN. Når det er mulig PN med ILE initieres innen de første 24 timene etter fødselen. Siden apotektjenesten på sykehuset ikke er tilgjengelig for å tilberede individuell PN i helgene, har spedbarn innlagt i denne perioden startet en standardløsning som kun inneholder glukose, kalsium og aminosyrer. Deretter får alle pasienter en lignende aminosyre-, glukose-, elektrolytt- og vitamin-PN-løsning pluss ILE (SMOFlipid® eller Lipofundin®).

ILE reduseres til 0,5-1,5g/kg/d hvis:

Hypertriglyseridemi (> 250 mg / dL) Hyperglykemi (> 150 mg / dL) Ukonjugert bilirubin > 12 mg/dL Akutt fase av sepsis Pulmonal hypertensjon Hvis kolestase oppsto, er ILE begrenset til 2-2,5 g/kg/d, aminosyrene begrenset til 2-2,5 g/kg/d og glukose begrenset til 12 mg/kg/minutt Enteral ernæringsprotokoll er den samme i begge gruppene. Minimal enteral fôring initieres når tarmlyder er hørbare, og betydelig abdominal utspiling og galle- eller blodige gastriske rester er fraværende. Til å begynne med gis fôring kontinuerlig, og endres til bolusfôring så snart spedbarn tåler det. Morsmelk foretrekkes. Avhengig av pasientens tilstand kan imidlertid semi-elementær (Pepti-Junior®, Danone) eller elementær formel (Neocate®, Nutricia) foretrekkes. Senere erstattes disse formelene med morsmelk så snart de tolereres, eller hvis morsmelk er utilstrekkelig eller utilgjengelig, kan prematurerstatning (Miltina Prem®, Humana GmbH, Tyskland) brukes i premature eller morsmelkerstatning (Nan 1®, Nestlé) ) hos fullbårne spedbarn.

Datainnsamling og lagring: Excel®-beregningstabell (Microsoft Office 2007®). Statistisk analyse med støtte fra forskningsenheten ved Centro Hospitalar de Lisboa Central. Kategoriske data ble presentert som frekvenser (prosentandeler), og kontinuerlige variabler som gjennomsnitt og standardavvik (SD) eller median og interkvartilområde (25. persentil-75. persentil), etter behov.

Blandede effekter regresjonsmodeller ble brukt for å ta hensyn til korrelasjonsstrukturen mellom mål i tid. Rå og justerte oddsforhold med tilsvarende 95 % konfidensintervaller ble beregnet.

Signifikansnivået var α = 0,05. Dataanalyse ble utført ved bruk av programvaren SPSS 22.0 (SPSS for Windows, Rel. 22.0.1. 2013. SPSS Inc., Chicago, Il, EUA) og Stata (StataCorp. 2013. Stata Statistical Software: Utgivelse 13. College Station, TX: StataCorp LP.).

Mål for utfall: Kolestase og alvorlighetsgrad for kolestase og tilhørende 95 % konfidensintervall vil bli tilgjengelig for hver intervensjonsgruppe.

Kolestase og forekomst av alvorlig kolestase vil bli sammenlignet ved å beregne relative risikoer og antall nødvendig for å skade (NNH) i forbindelse med deres 95 % konfidensintervaller.

Relative effektmål (hazard ratio) og eventuelt odds ratio vil bli brukt dersom gruppehomogenitet blir funnet.

Identifikasjon av konfoundere ved bruk av multivariat analyse i logistisk regresjon.