Reduzierung der mit neonataler parenteraler Ernährung verbundenen Cholestase durch Lipidemulsionen

HINTERGRUND. Die mit parenteraler Ernährung assoziierte Cholestase (PNAC) ist eine häufige Komplikation einer verlängerten und ausschließlichen parenteralen Ernährung (PN). PNAC bei Neugeborenen und Säuglingen ist multifaktoriell, einschließlich der zugrunde liegenden Pathologie und der Wirkung bestimmter PN-Nährstoffe. Bei Frühgeborenen ist die hepatische Unreife selbst ein prädisponierender Faktor. Säuglinge, die einem größeren chirurgischen Eingriff unterzogen werden, können häufig über einen längeren Zeitraum keine enterale Ernährung erhalten und benötigen während dieser Zeit ausschließlich PE. Danach wird die enterale Ernährung langsam eingeleitet und gleichzeitig die PN gesenkt. Bei größeren chirurgischen Eingriffen bei angeborenen Fehlbildungen des Verdauungstrakts sind zusätzliche Risikofaktoren für PNAC das Fehlen einer enteralen Ernährung, Darmbakterientranslokation und Sepsis. Jejunalatresie und Gastroschisis sind unabhängige Risikofaktoren für PNAC. Beim Kurzdarmsyndrom können auch Veränderungen im enterohepatischen Zyklus der Gallensäuren zu PNAC beitragen.

Intravenöse Lipidemulsionen (ILE), die bei PN verwendet werden, können je nach Zusammensetzung PNAC fördern oder davor schützen. In ILE enthaltene Phytosterole wurden mit PNAC bei Neugeborenen in Verbindung gebracht, indem sie die Gallensäure-Homöostase stören. Eine hohe Aufnahme von Fettsäuren auf Sojabasis (FA) n-6 aus ILE, insbesondere Palmitat, kann zu PNAC beitragen, da diese Vorläufer von Arachidonsäure, einem entzündungsfördernden Mediator, sind.

Mittelkettige Triglyceride (MCT) können eine hepatische Schutzwirkung haben. ILE, die relativ hohe Mengen an MCT enthalten, wie Lipofundin® (B. Braun) könnte theoretisch beim Schutz vor PNAC vorteilhaft sein. Langkettige Triglyceride (LCT) der n-3-Familie können aufgrund ihrer entzündungshemmenden Aktivität vor PNAC schützen. Das ausschließlich auf LCT n-3 basierende Omegaven® (Fresenius Kabi) hat bewiesen, dass es PNAC bei Neugeborenen verhindert und rückgängig macht.

In mehreren Emulsionen der neuen Generation, einschließlich SMOFlipid® (Fresenius Kabi), ist der angegebene α-Tocopherolgehalt bis zu 4- bis 5-mal höher als der Alpha-Tocopherolgehalt von Sojaölemulsionen. Die α-Tocopherol-Isoform wirkt als Antioxidans und verhindert eine Lipidperoxidation, die auf den hohen Gehalt an langkettigen mehrfach ungesättigten Fettsäuren (LC-PUFA) zurückzuführen ist.

Das ILE Lipofundin® (B Braun) besteht zu 50 % aus LCT (Sojaöl) und zu 50 % aus MCT (Kokosöl). Das andere ILE SMOFlipid® der neuen Generation (Fresenius Kabi) besteht aus 30 % LCT n-6 (Sojaöl), 30 % MCT (Kokosöl), 25 % einfach ungesättigten Fettsäuren (Olivenöl), 15 % LCT n-3 ( Fischöl) und α-Tocopherol.

Eine systematische Überprüfung ergab niedrigere Bilirubinspiegel bei Kindern mit Darmversagen und anderen Erkrankungen, die parenterale n-3-ILE erhielten, im Vergleich zu n-6-ILE. Es wurde jedoch der Schluss gezogen, dass die aktuellen Daten nicht ausreichen, um die Anwendung von parenteralem n-3-ILE bei Kindern zu unterstützen, was weitere Studien zur Untersuchung langfristiger klinischer Ergebnisse und Schäden nahelegt.

Unter mehreren Studien, die die Wirkung verschiedener ILEs bei PNAC bei Kindern vergleichen, ist nur die retrospektive Studie von Pischler et al. (2014) verglichen SMOFlipid® mit Lipofundin®. Diese Studie umfasste 127 Kinder im Alter von 0 bis 16 Jahren, darunter 34 Frühgeborene und 59 Kinder mit chirurgischen Erkrankungen, einschließlich nekrotisierender Enterokolitis.

Bis 2011 wurde auf der medizinisch-chirurgischen Neugeborenen-Intensivstation (NICU) des Krankenhauses Dona Estefânia ausschließlich Lipofundin® für PE verwendet. Die weitere Verfügbarkeit von SMOFlipid® veranlasste die Forscher, die Wirkung beider ILE auf die Lebertests im Zusammenhang mit PNAC von Neugeborenen zu vergleichen, die einer Korrekturoperation wegen schwerer angeborener Anomalien unterzogen wurden, da nach unserem besten Wissen keine prospektive Studie diesen Vergleich speziell angestellt hat diese Bevölkerung.

ZIELSETZUNG. Vergleich der Inzidenz und des Schweregrades von PNAC bei termingeborenen und kurz vor der Geburt stehenden Säuglingen, die einer Korrekturoperation wegen angeborener Anomalien unterzogen wurden und eine verlängerte PN unter Verwendung von ILE SMOFlipid® oder Lipofundin® benötigen. Die Forscher gehen davon aus, dass die Verwendung von SMOFlipid® einen besseren Schutz vor PNAC bieten könnte als Lipofundin.

METHODEN. Design: monozentrische, randomisierte, kontrollierte und doppelblinde Studie: Die verschreibenden Ärzte waren sich der Art der verabreichten ILE nicht bewusst, und der Apotheker, der die Personen auf die Interventionen vorbereitete und randomisierte, war sich des Leberstatus der Teilnehmer nicht bewusst. Eine einfache Randomisierung wurde von demselben Apotheker (MLR) unter Verwendung einer computergenerierten Zufallszahlentabelle durchgeführt.

Als förderfähig wurden alle auf der neonatologischen Intensivstation aufgenommenen Neugeborenen mit einem Gestationsalter von 34 Wochen oder darüber angesehen, die eine korrigierende Operation einer angeborenen Anomalie des Verdauungstrakts erfordern oder den Verdauungstrakt indirekt betreffen (z. B. Zwerchfellhernie). Die Rekrutierung erfolgte in den ersten 48 Stunden nach der Geburt, wenn eine PN mit ILE innerhalb der ersten 48 Stunden nach der Geburt initiiert wurde.

Hauptvariablen aufgezeichnet:

• Wöchentliche Messung des Serums: Gesamtbilirubin, konjugiertes Bilirubin, GGT, Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST), alkalische Phosphatase und Triglyceride.
• Tägliche parenterale Lipidaufnahme (g/kg)
• Gründe für die Reduzierung oder Beendigung von ILE

Erfasste Sekundärvariablen:

• Gestationsalter, Geburtsgewicht, Pränataldiagnostik angeborener Anomalien
• Haupt- und Nebendiagnosen
• Größere Operation (Datum/Lebenstag)
• Ereignisse, insbesondere Infektionsereignisse (Datum/Lebenstag)
• Beginn der enteralen Ernährung (Datum/Lebenstag)
• Enterale Ernährung: Art der Ernährung und Art der Verabreichung. Erfasst wurde die prozentuale enterale Aufnahme bezogen auf die tägliche Flüssigkeitsaufnahme (Datum/Lebenstag): 0-50 % und volle enterale Ernährung.
• Tagesgewicht (g)
• Wochenlänge (cm) und Kopfumfang (cm)
• Wöchentliche oder alle 2 Wochen Messung des Serums: Gesamtblutbild, Ionogramm, Calcium, Phosphor und Magnesium

Mögliche Confounder, die die Leberfunktion beeinflussen:

• Sepsis nach beschriebenen Kriterien
• Phenobarbital zur Behandlung des Abstinenzsyndroms als Folge von Beruhigungsmitteln und Analgetika, die während der postoperativen Phase verwendet werden
• Verwendung von Ursodesoxycholsäure

Parenterales Ernährungsprotokoll basierend auf dem National Consensus for Neonatal PN. Wann immer möglich wird eine PN mit ILE innerhalb der ersten 24 Stunden nach der Geburt eingeleitet. Da der Apothekendienst des Krankenhauses an Wochenenden nicht für die Herstellung individualisierter PE zur Verfügung steht, haben Säuglinge, die während dieser Zeit aufgenommen werden, eine Standardlösung begonnen, die nur Glukose, Kalzium und Aminosäuren enthält. Danach erhalten alle Patienten eine ähnliche Aminosäuren-, Glucose-, Elektrolyt- und Vitamin-PN-Lösung plus ILE (SMOFlipid® oder Lipofundin®).

ILE wird auf 0,5–1,5 g/kg/d reduziert Wenn:

Hypertriglyzeridämie (> 250 mg/dL) Hyperglykämie (> 150 mg/dL) Unkonjugiertes Bilirubin > 12 mg/dL Akute Phase der Sepsis Pulmonale Hypertonie Bei Auftreten einer Cholestase wird der ILE auf 2-2,5 g/kg/d, die Aminosäuren eingeschränkt auf 2-2,5 g/kg/Tag und Glukose auf 12 mg/kg/Minute begrenzt Das enterale Ernährungsprotokoll ist in beiden Gruppen gleich. Eine minimale enterale Ernährung wird eingeleitet, wenn Darmgeräusche hörbar sind und eine signifikante Bauchdehnung und gallige oder blutige Magenrückstände fehlen. Zu Beginn wird kontinuierlich gefüttert und auf Bolusfütterung umgestellt, sobald die Säuglinge dies vertragen. Muttermilch wird bevorzugt. Je nach Zustand des Patienten kann jedoch eine semi-elementare (Pepti-Junior®, Danone) oder elementare Formel (Neocate®, Nutricia) bevorzugt werden. Später werden diese Formeln durch Muttermilch ersetzt, sobald sie vertragen werden, oder wenn Muttermilch unzureichend oder nicht verfügbar ist, kann Frühgeborenennahrung (Miltina Prem®, Humana GmbH, Deutschland) bei Frühgeborenen oder Säuglingsnahrung (Nan 1®, Nestlé ) bei reifen Säuglingen.

Datenerfassung und -speicherung: Excel®-Berechnungstabelle (Microsoft Office 2007®). Statistische Analyse mit Unterstützung der Forschungseinheit des Centro Hospitalar de Lisboa Central. Kategoriale Daten wurden als Häufigkeiten (Prozentsätze) und kontinuierliche Variablen als Mittelwert und Standardabweichung (SD) oder Median und Interquartilbereich (25. Perzentil bis 75. Perzentil) dargestellt, je nach Bedarf.

Es wurden Regressionsmodelle mit gemischten Effekten verwendet, um die Korrelationsstruktur zwischen Maßen im Zeitverlauf zu berücksichtigen. Rohe und angepasste Quotenverhältnisse mit entsprechenden 95%-Konfidenzintervallen wurden berechnet.

Das Signifikanzniveau war α = 0,05. Die Datenanalyse wurde mit der Software SPSS 22.0 (SPSS für Windows, Rel. 22.0.1. 2013. SPSS Inc., Chicago, Il, EUA) und Stata (StataCorp. 2013. Stata-Statistiksoftware: Version 13. College Station, TX: StataCorp LP.).

Ergebnismessungen: Cholestase und Cholestase-Schwere-Inzidenzraten und zugehörige 95 %-Konfidenzintervalle werden für jede Interventionsgruppe abgerufen.

Cholestase- und schwere Cholestase-Inzidenzraten werden verglichen, indem die relativen Risiken und die NNH (Number Needed to Harm) in Verbindung mit ihren 95-%-Konfidenzintervallen berechnet werden.

Relative Wirksamkeitsmaße (Hazard Ratios) und möglicherweise Odds Ratios werden verwendet, wenn Gruppenhomogenität festgestellt wird.

Identifizierung von Störfaktoren mittels multivariater Analyse in der logistischen Regression.