Уменьшение холестаза, связанного с парентеральным питанием новорожденных, с помощью липидных эмульсий

ФОН. Холестаз, связанный с парентеральным питанием (PNAC), является частым осложнением длительного и исключительно парентерального питания (PN). PNAC у новорожденных и детей грудного возраста является многофакторным, включая основную патологию и влияние некоторых нутриентов PN. У недоношенных детей незрелость печени сама по себе является предрасполагающим фактором. Младенцы, перенесшие обширную операцию, часто не могут получать энтеральное питание в течение длительного периода времени, в течение которого им требуется исключительно ПП. После этого медленно вводят энтеральное питание с уменьшением ПП. При обширных операциях по поводу врожденных пороков развития пищеварительного тракта дополнительными факторами риска ПНАК являются отсутствие энтерального питания, кишечная бактериальная транслокация и сепсис. Атрезия тощей кишки и гастрошизис являются независимыми факторами риска PNAC. При синдроме короткой кишки изменения в энтерогепатическом цикле желчных кислот также могут способствовать развитию PNAC.

Внутривенные липидные эмульсии (ВЛЭ), используемые при ПП, могут способствовать развитию PNAC или защищать от него в зависимости от их состава. Фитостеролы, содержащиеся в ИЛЭ, были вовлечены в PNAC у новорожденных, нарушая гомеостаз желчных кислот. Высокое потребление соевых жирных кислот (ЖК) n-6 из ИЛЭ, особенно пальмитата, может способствовать PNAC, поскольку они являются предшественниками арахидоновой кислоты, провоспалительного медиатора.

Триглицериды со средней длиной цепи (ТСЦ) могут оказывать защитное действие на печень. Следовательно, ИЛЭ, содержащие относительно высокие количества МСТ, такие как Липофундин® (B. Браун) теоретически могут быть полезны для защиты от PNAC. Длинноцепочечные триглицериды (LCT) семейства n-3 могут защищать от PNAC благодаря своей противовоспалительной активности. Доказано, что Omegaven® (Fresenius Kabi), основанный исключительно на LCT n-3, предотвращает и обращает вспять PNAC у новорожденных.

В нескольких эмульсиях нового поколения, включая SMOFlip® (Fresenius Kabi), заявленное содержание альфа-токоферола в 4-5 раз превышает содержание альфа-токоферола в эмульсиях соевого масла. Изоформа α-токоферола действует как антиоксидант, предотвращая перекисное окисление липидов благодаря высокому содержанию длинноцепочечных полиненасыщенных жирных кислот (ДЦ-ПНЖК).

ILE Lipofundin® (B Braun) состоит из 50% LCT (соевого масла) и 50% MCT (кокосового масла). Другое новое поколение ILE SMOFlip® (Fresenius Kabi) состоит из 30% LCT n-6 (соевое масло), 30% MCT (кокосовое масло), 25% мононенасыщенных жирных кислот (оливковое масло), 15% LCT n-3 ( рыбий жир) и α-токоферол.

Систематический обзор выявил более низкие уровни билирубина у детей с кишечной недостаточностью и другими состояниями, получающих парентеральную n-3 ИЛЭ, по сравнению с n-6 ИЛЭ. Тем не менее, был сделан вывод, что текущих данных недостаточно для поддержки парентерального применения n-3 ИЛЭ у детей, что предполагает проведение дальнейших исследований для изучения долгосрочных клинических результатов и вреда.

Среди нескольких исследований, сравнивающих влияние различных ИЛЭ на PNAC у детей, только ретроспективное исследование Pischler et al. (2014) сравнили СМОФлипид® с Липофундином®. В исследование включено 127 детей в возрасте от 0 до 16 лет, в том числе 34 недоношенных и 59 детей с хирургическими заболеваниями, в том числе с некротизирующим энтероколитом.

До 2011 года только Липофундин® использовался для ПП в медико-хирургическом отделении интенсивной терапии новорожденных (ОИТН) больницы Дона Эстефания. Дальнейшая доступность SMOFlip® побудила исследователей сравнить влияние обоих ИЛЭ на печеночные тесты, связанные с PNAC, у новорожденных, подвергшихся корректирующей хирургии по поводу серьезных врожденных аномалий, поскольку, насколько нам известно, ни в одном проспективном исследовании не проводилось такое сравнение именно у это население.

ЦЕЛЬ. Сравнить частоту и тяжесть PNAC у доношенных и недоношенных детей, перенесших корригирующие операции по поводу врожденных аномалий и нуждающихся в продленном PN с использованием ИЛЭ СМОФлипид® или Липофундин®. Исследователи предполагают, что использование SMOFlip® может быть более эффективным средством защиты от PNAC, чем липофундин.

МЕТОДЫ. Дизайн: одноцентровое, рандомизированное, контролируемое и двойное слепое исследование: врачи, назначавшие лечение, не знали о типе ИЛЭ, а фармацевт, подготовивший и рандомизировавший людей к вмешательствам, не знал о состоянии печени участников. Простая рандомизация проводилась тем же фармацевтом (MLR) с использованием таблицы случайных чисел, сгенерированной компьютером.

Подходящим считался каждый последующий новорожденный, поступивший в отделение интенсивной терапии новорожденных, с гестационным возрастом 34 недели и старше, нуждающийся в корректирующей хирургии врожденной аномалии пищеварительного тракта или косвенно влияющий на пищеварительный тракт (например, диафрагмальная грыжа). Набор происходил в первые 48 часов после рождения, если ПП с ИЛЭ было начато в течение первых 48 часов после рождения.

Записаны основные переменные:

• Еженедельное измерение сыворотки: общий билирубин, конъюгированный билирубин, ГГТ, аланин-аминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ), щелочная фосфатаза и триглицериды.
• Ежедневное парентеральное потребление липидов (г/кг)
• Причины снижения или прекращения ИЛЭ

Записаны вторичные переменные:

• Гестационный возраст, масса тела при рождении, пренатальная диагностика врожденных аномалий
• Основной и вторичный диагнозы.
• Обширная операция (дата/день жизни)
• События, особенно инфекционные (дата/день жизни)
• Начало энтерального питания (дата/день жизни)
• Энтеральное питание: тип питания и способ введения. Регистрировали процент энтерального потребления по отношению к суточному потреблению жидкости (дата/день жизни): 0-50% и полное энтеральное питание.
• Суточный вес (г)
• Недельный рост (см) и окружность головы (см)
• Еженедельно или каждые 2 недели измерение сыворотки: общий анализ крови, ионограмма, кальций, фосфор и магний

Потенциальные искажающие факторы, влияющие на функцию печени:

• Сепсис по описанным критериям
• Фенобарбитал для лечения абстинентного синдрома, вторичного по отношению к седативным и обезболивающим препаратам, применяемым в послеоперационном периоде.
• Применение урсодезоксихолевой кислоты

Протокол парентерального питания, основанный на Национальном консенсусе по неонатальному ПП. По возможности ПП при ИЛЭ начинают в течение первых 24 часов после рождения. Поскольку аптечная служба больницы не может подготовить индивидуальное ПП в выходные дни, младенцам, поступившим в этот период, был назначен стандартный раствор, содержащий только глюкозу, кальций и аминокислоты. После этого все пациенты получают аналогичный раствор аминокислот, глюкозы, электролитов и витаминов для ПП плюс ИЛЭ (СМОФлипид® или Липофундин®).

ИЛЭ снижается до 0,5-1,5 г/кг/сут. если:

Гипертриглицеридемия (> 250 мг/дл) Гипергликемия (> 150 мг/дл) Неконъюгированный билирубин > 12 мг/дл Острая фаза сепсиса Легочная гипертензия При появлении холестаза ИЛЭ ограничивают до 2-2,5 г/кг/сут, ограничивают аминокислоты до 2-2,5 г/кг/сут и глюкозы до 12 мг/кг/мин. Протокол энтерального питания одинаков в обеих группах. Минимальное энтеральное питание начинают при слышимости кишечных шумов и отсутствии значительного вздутия живота и остатков желчи или крови в желудке. Первоначально питание вводят непрерывно и переходят на болюсное питание, как только младенцы начинают его переносить. Материнское молоко предпочтительнее. Однако, в зависимости от состояния пациента, предпочтительным может быть полуэлементная (Pepti-Junior®, Danone) или элементарная формула (Neocate®, Nutricia). Позже эти смеси заменяют материнским молоком, как только они становятся переносимыми, или, если материнского молока недостаточно или оно недоступно, можно использовать смесь для недоношенных детей (Miltina Prem®, Humana GmbH, Германия) или смесь для детского питания (Nan 1®, Nestlé). ) у доношенных детей.

Сбор и хранение данных: расчетная таблица Excel® (Microsoft Office 2007®). Статистический анализ при поддержке Исследовательского отдела Centro Hospitalar de Lisboa Central. Категориальные данные были представлены в виде частот (процентов) и непрерывных переменных в виде среднего значения и стандартного отклонения (SD) или медианы и межквартильного диапазона (25-й процентиль-75-й процентиль), в зависимости от обстоятельств.

Модели регрессии со смешанными эффектами использовались для учета структуры корреляции между показателями во времени. Были рассчитаны грубые и скорректированные отношения шансов с соответствующими 95% доверительными интервалами.

Уровень значимости α = 0,05. Анализ данных проводили с использованием программного обеспечения SPSS 22.0 (SPSS для Windows, Rel. 22.0.1. 2013. SPSS Inc., Чикаго, Иллинойс, EUA) и Stata (StataCorp. 2013. Статистическое программное обеспечение Stata: выпуск 13. Колледж-Стейшн, Техас: StataCorp LP.).

Критерии результата: Для каждой группы вмешательства будут доступны показатели заболеваемости холестазом и степенью тяжести холестаза и соответствующие 95% доверительные интервалы.

Показатели заболеваемости холестазом и тяжелым холестазом будут сравниваться путем расчета относительных рисков и числа, необходимого для причинения вреда (NNH), в сочетании с их 95% доверительными интервалами.

Показатели относительной эффективности (отношения рисков) и, возможно, отношения шансов будут использоваться, если будет обнаружена однородность группы.

Выявление вмешивающихся факторов с помощью многомерного анализа в логистической регрессии.