Vermindering van neonatale parenterale voeding Geassocieerde cholestase door middel van lipide-emulsies

ACHTERGROND. Met parenterale voeding geassocieerde cholestase (PNAC) is een veel voorkomende complicatie van langdurige en exclusieve parenterale voeding (PN). PNAC bij pasgeborenen en zuigelingen is multifactorieel, inclusief de onderliggende pathologie en het effect van bepaalde PN-voedingsstoffen. Bij te vroeg geboren baby's is leveronvolwassenheid zelf een predisponerende factor. Baby's die een grote operatie ondergaan, zijn vaak gedurende lange tijd niet in staat om enterale voeding te krijgen, gedurende welke ze exclusieve PN nodig hebben. Daarna wordt langzaam enterale voeding ingevoerd samen met de verlaging van de PN. Bij grote operaties voor congenitale misvormingen van het spijsverteringskanaal zijn bijkomende risicofactoren voor PNAC de afwezigheid van enterale voeding, intestinale bacteriële translocatie en sepsis. Jejunale atresie en gastroschisis zijn onafhankelijke risicofactoren voor PNAC. Bij het kortedarmsyndroom kunnen veranderingen in de enterohepatische cyclus van galzuren ook bijdragen aan PNAC.

Intraveneuze lipide-emulsies (ILE) die bij PN worden gebruikt, kunnen PNAC bevorderen of ertegen beschermen, afhankelijk van hun samenstelling. Fytosterolen in ILE zijn betrokken bij PNAC bij pasgeborenen door de galzuurhomeostase te verstoren. Hoge inname van op soja gebaseerde vetzuren (FA) n-6 uit ILE, vooral palmitaat, kan bijdragen aan PNAC, aangezien dit voorlopers zijn van arachidonzuur, een pro-inflammatoire mediator.

Triglyceriden met middellange ketens (MCT) kunnen een leverbeschermend effect hebben. Vandaar dat ILE relatief grote hoeveelheden MCT bevat, zoals Lipofundin® (B. Braun) zou in theorie voordelig kunnen zijn bij het beschermen tegen PNAC. Triglyceriden met lange keten (LCT) van de n-3-familie kunnen door hun ontstekingsremmende werking beschermen tegen PNAC. De Omegaven® (Fresenius Kabi), exclusief gebaseerd op LCT n-3, heeft bewezen PNAC bij pasgeborenen te voorkomen en om te keren.

In verschillende nieuwe generatie emulsies, waaronder SMOFlipid® (Fresenius Kabi), is het gerapporteerde α-tocoferolgehalte tot 4 tot 5 keer hoger dan het alfa-tocoferolgehalte van soja-olie-emulsies. De α-tocoferol-isovorm werkt als een antioxidant en voorkomt lipideperoxidatie die toe te schrijven is aan het hoge gehalte aan meervoudig onverzadigd vetzuur met lange keten (LC-PUFA).

De ILE Lipofundin® (B Braun), is samengesteld uit 50% LCT (sojaolie) en 50% MCT (kokosolie). De andere nieuwe generatie ILE SMOFlipid® (Fresenius Kabi) is samengesteld uit 30% LCT n-6 (sojaolie), 30% MCT (kokosolie), 25% enkelvoudig onverzadigde vetzuren (olijfolie), 15% LCT n-3 ( visolie) en α-tocoferol.

Een systematische review vond lagere bilirubinespiegels bij kinderen met darmfalen en andere aandoeningen die parenteraal n-3 ILE kregen in vergelijking met n-6 ILE. Er werd echter geconcludeerd dat de huidige gegevens onvoldoende zijn om het gebruik van parenterale n-3 ILE bij kinderen te ondersteunen, wat duidt op verdere onderzoeken naar klinische uitkomsten en schade op de lange termijn.

Van de verschillende onderzoeken waarin het effect van verschillende ILE's in PNAC bij kinderen werd vergeleken, was alleen de retrospectieve studie van Pischler et al. (2014) vergeleken SMOFlipid® met Lipofundin®. Deze studie omvatte 127 kinderen van 0-16 jaar, waaronder 34 te vroeg geboren baby's en 59 kinderen met chirurgische aandoeningen, waaronder necrotiserende enterocolitis.

Tot 2011 werd alleen Lipofundin® gebruikt voor PN op de medisch-chirurgische neonatale intensive care (NICU) van het Dona Estefânia-ziekenhuis. De verdere beschikbaarheid van SMOFlipid® bracht de onderzoekers ertoe om het effect van beide ILE op de levertesten geassocieerd met PNAC te vergelijken bij pasgeborenen die een corrigerende operatie ondergingen voor ernstige aangeboren afwijkingen, aangezien voor zover ons bekend geen prospectieve studie deze vergelijking specifiek heeft gemaakt in deze bevolking.

OBJECTIEF. Om de incidentie en ernst van PNAC te vergelijken bij voldragen en bijna voldragen baby's die een corrigerende operatie hebben ondergaan voor aangeboren afwijkingen en langdurige PN nodig hebben met behulp van de ILE SMOFlipid® of Lipofundin®. De onderzoekers veronderstellen dat het gebruik van SMOFlipid® mogelijk beter beschermt tegen PNAC dan Lipofundin.

METHODEN. Opzet: single-center, gerandomiseerde, gecontroleerde en dubbelblinde studie: voorschrijvende artsen waren niet op de hoogte van het type ILE dat werd toegediend en de apotheker die de individuen voorbereidde en randomiseerde voor de interventies was niet op de hoogte van de leverstatus van de deelnemers. Eenvoudige randomisatie werd uitgevoerd door dezelfde apotheker (MLR) met behulp van een computergegenereerde tabel met willekeurige getallen.

Kwamen in aanmerking voor elke opeenvolgende pasgeborene die werd opgenomen in de NICU, met een zwangerschapsduur van 34 weken of ouder, die corrigerende chirurgie van een aangeboren afwijking van het spijsverteringskanaal vereist of een indirecte invloed heeft op het spijsverteringskanaal (bijv. Hernia diafragmatica). Rekrutering vond plaats in de eerste 48 uur na de geboorte, als PN met ILE binnen de eerste 48 uur na de geboorte werd gestart.

Belangrijkste geregistreerde variabelen:

• Wekelijkse meting van serum: totaal bilirubine, geconjugeerd bilirubine, GGT, alanine-aminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST), alkalische fosfatase en triglyceriden.
• Dagelijkse parenterale inname van lipiden (g/kg)
• Redenen voor het verminderen of stoppen van ILE

Secundaire variabelen geregistreerd:

• Zwangerschapsduur, geboortegewicht, prenatale diagnose van aangeboren afwijkingen
• Hoofd- en nevendiagnoses
• Grote operatie (datum/dag van het leven)
• Gebeurtenissen, met name besmettelijke gebeurtenissen (datum/dag van het leven)
• Start van enterale voeding (datum/dag van het leven)
• Enterale voeding: type voeding en wijze van toediening. Het percentage enterale inname ten opzichte van de dagelijkse vochtinname werd geregistreerd (datum/levensdag): 0-50% en volledige enterale voeding.
• Dagelijks gewicht (g)
• Weeklengte (cm) en hoofdomtrek (cm)
• Wekelijkse of om de 2 weken meting van serum: totaal bloedbeeld, ionogram, calcium, fosfor en magnesium

Potentiële confounders die de leverfunctie beïnvloeden:

• Sepsis volgens beschreven criteria
• Fenobarbital voor behandeling onthoudingssyndroom secundair aan sedativa en analgetica die tijdens de postoperatieve periode worden gebruikt
• Gebruik van ursodeoxycholzuur

Protocol voor parenterale voeding gebaseerd op de National Consensus for Neonatal PN. Waar mogelijk wordt PN met ILE gestart binnen de eerste 24 uur na de geboorte. Aangezien de apotheekdienst van het ziekenhuis niet beschikbaar is voor het bereiden van geïndividualiseerde PN tijdens het weekend, hebben baby's die in deze periode zijn opgenomen, een standaardoplossing gestart die alleen glucose, calcium en aminozuren bevat. Daarna krijgen alle patiënten een soortgelijke aminozuur-, glucose-, elektrolyt- en vitamine-PN-oplossing plus ILE (SMOFlipid® of Lipofundin®).

ILE wordt verlaagd tot 0,5-1,5 g/kg/d als:

Hypertriglyceridemie (> 250 mg/dl) Hyperglycemie (> 150 mg/dl) Ongeconjugeerd bilirubine > 12 mg/dl Acute fase van sepsis Pulmonale hypertensie Als cholestase optreedt, is ILE beperkt tot 2-2,5 g/kg/d, de aminozuren beperkt tot 2-2,5 g/kg/d en glucose beperkt tot 12 mg/kg/minuut Het enterale voedingsprotocol is in beide groepen hetzelfde. Minimale enterale voeding wordt gestart wanneer darmgeluiden hoorbaar zijn en significante opgezette buik en gal- of bloederige maagresiduen ontbreken. In eerste instantie wordt de voeding continu toegediend en wordt overgegaan op bolusvoeding zodra de zuigeling dit kan verdragen. Moedermelk heeft de voorkeur. Afhankelijk van de toestand van de patiënt kan echter de voorkeur worden gegeven aan een semi-elementaire (Pepti-Junior®, Danone) of elementaire formule (Neocate®, Nutricia). Later worden deze formules vervangen door moedermelk zodra dit wordt verdragen, of als moedermelk onvoldoende of niet beschikbaar is, kan prematurenvoeding (Miltina Prem®, Humana GmbH, Duitsland) worden gebruikt in prematuren of zuigelingenvoeding (Nan 1®, Nestlé ) bij voldragen baby's.

Gegevensverzameling en -opslag: Excel® rekentabel (Microsoft Office 2007®). Statistische analyse met de steun van de onderzoekseenheid van Centro Hospitalar de Lisboa Central. Categorische gegevens werden gepresenteerd als frequenties (percentages) en continue variabelen als gemiddelde en standaarddeviatie (SD) of mediaan en interkwartielbereik (25e percentiel-75e percentiel), naargelang het geval.

Er werden regressiemodellen met gemengde effecten gebruikt om rekening te houden met de correlatiestructuur tussen maatregelen in de tijd. Ruwe en gecorrigeerde odds-ratio's met overeenkomstige 95% betrouwbaarheidsintervallen werden berekend.

Het significantieniveau was α = 0,05. Gegevensanalyse werd uitgevoerd met behulp van de software SPSS 22.0 (SPSS voor Windows, Rel. 22.0.1. 2013. SPSS Inc., Chicago, Il, EUA) en Stata (StataCorp. 2013. Statistische statistische software: release 13. College Station, Texas: StataCorp LP.).

Uitkomstmaatstaven: De incidentiecijfers van cholestase en de ernst van cholestase en de bijbehorende 95%-betrouwbaarheidsintervallen zullen worden opgevraagd voor elke interventiegroep.

De incidentiecijfers van cholestase en ernstige cholestase zullen worden vergeleken door berekening van de relatieve risico's en de Number Needed to Harm (NNH) in combinatie met hun 95%-betrouwbaarheidsintervallen.

Relatieve effectiviteitsmaten (hazard ratio's) en mogelijk odds ratio's zullen worden gebruikt als groepshomogeniteit wordt gevonden.

Identificatie van confounders met behulp van multivariate analyse in logistische regressie.