Snížení novorozenecké parenterální výživy spojené s cholestázou prostřednictvím lipidových emulzí

POZADÍ. Parenterální výživa spojená s cholestázou (PNAC) je častou komplikací prodloužené a výlučné parenterální výživy (PN). PNAC u novorozenců a kojenců je multifaktoriální, včetně základní patologie a účinku určitých živin PN. U předčasně narozených dětí je nezralost jater sama o sobě predisponujícím faktorem. Kojenci po velkých chirurgických výkonech často nejsou schopni přijímat enterální výživu po dlouhou dobu, během níž vyžadují výlučnou PN. Poté se pomalu zavádí enterální výživa spolu se snižováním PN. Při velkých operacích pro vrozené malformace trávicího traktu jsou dalšími rizikovými faktory pro PNAC absence enterální výživy, střevní bakteriální translokace a sepse. Jejunální atrézie a gastroschíza jsou nezávislé rizikové faktory pro PNAC. U syndromu krátkého střeva mohou k PNAC přispívat také změny v enterohepatálním cyklu žlučových kyselin.

Intravenózní lipidové emulze (ILE) používané u PN mohou podporovat PNAC nebo proti ní chránit v závislosti na jejich složení. Fytosteroly obsažené v ILE se podílejí na PNAC u novorozenců narušením homeostázy žlučových kyselin. Vysoký příjem mastných kyselin na bázi sóji (FA) n-6 z ILE, zejména palmitátu, může přispět k PNAC, protože se jedná o prekurzory kyseliny arachidonové, prozánětlivého mediátoru.

Triglyceridy se středním řetězcem (MCT) mohou mít ochranný účinek na játra. Proto ILE obsahující relativně vysoká množství MCT, jako je Lipofundin® (B. Braun) by teoreticky mohl být výhodný při ochraně proti PNAC. Triglyceridy s dlouhým řetězcem (LCT) rodiny n-3 mohou chránit před PNAC prostřednictvím své protizánětlivé aktivity. Omegaven® (Fresenius Kabi), výlučně založený na LCT n-3, dokázal zabránit a zvrátit PNAC u novorozenců.

V několika emulzích nové generace, včetně SMOFlipid® (Fresenius Kabi), je uváděný obsah α-tokoferolu až 4- až 5krát vyšší než obsah alfa-tokoferolu v emulzích sojového oleje. Izoforma α-tokoferolu působí jako antioxidant a zabraňuje peroxidaci lipidů, která je způsobena vysokým obsahem polynenasycených mastných kyselin s dlouhým řetězcem (LC-PUFA).

ILE Lipofundin® (B Braun) se skládá z 50 % LCT (sójový olej) a 50 % MCT (kokosový olej). Další nová generace ILE SMOFlipid® (Fresenius Kabi) se skládá z 30 % LCT n-6 (sójový olej), 30 % MCT (kokosový olej), 25 % mononenasycených mastných kyselin (olivový olej), 15 % LCT n-3 ( rybí tuk) a α-tokoferol.

Systematický přehled zjistil nižší hladiny bilirubinu u dětí se střevním selháním a jinými stavy, které dostávaly parenterální n-3 ILE ve srovnání s n-6 ILE. Dospělo se však k závěru, že současné údaje nejsou dostatečné pro podporu použití parenterální n-3 ILE u dětí, což naznačuje další studie zkoumající dlouhodobé klinické výsledky a poškození.

Mezi několika studiemi srovnávajícími účinek různých ILE u PNAC u dětí byla pouze retrospektivní studie Pischlera et al. (2014) porovnávali SMOFlipid® s Lipofundinem®. Tato studie zahrnovala 127 dětí ve věku 0-16 let, včetně 34 předčasně narozených dětí a 59 dětí s chirurgickými stavy, včetně nekrotizující enterokolitidy.

Až do roku 2011 se na PN na lékařsko-chirurgické neonatální jednotce intenzivní péče (NICU) nemocnice Dona Estefânia používal pouze Lipofundin®. Další dostupnost SMOFlipid® vedla výzkumníky k porovnání účinku obou ILE na jaterní testy spojené s PNAC u novorozenců, kteří podstoupili korekční operaci pro velké vrozené abnormality, protože podle našich nejlepších znalostí žádná prospektivní studie neprovedla toto srovnání konkrétně u tato populace.

OBJEKTIVNÍ. Porovnat incidenci a závažnost PNAC u donošených a předčasně narozených dětí, které byly podrobeny korektivní operaci pro vrozené abnormality a potřebují prodlouženou PN pomocí ILE SMOFlipid® nebo Lipofundin®. Vyšetřovatelé předpokládají, že použití SMOFlipid® může více chránit před PNAC než Lipofundin.

METODY. Design: jednocentrová, randomizovaná, kontrolovaná a dvojitě zaslepená studie: předepisující lékaři nevěděli o typu podávané ILE a lékárník, který připravoval a randomizoval jednotlivce k intervencím, nevěděl o stavu jater účastníků. Jednoduchá randomizace byla provedena stejným lékárníkem (MLR) pomocí počítačem generované tabulky náhodných čísel.

Byli považováni za způsobilé pro každého po sobě jdoucího novorozence přijatého na JIP, s gestačním věkem 34 týdnů nebo více, vyžadujícím korektivní operaci vrozené anomálie trávicího traktu nebo nepřímo ovlivňující trávicí trakt (např. brániční kýla). K náboru došlo během prvních 48 hodin po porodu, pokud byla PN s ILE zahájena během prvních 48 hodin po porodu.

Hlavní zaznamenané proměnné:

• Týdenní měření séra: celkový bilirubin, konjugovaný bilirubin, GGT, alanin-aminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST), alkalická fosfatáza a triglyceridy.
• Denní parenterální příjem lipidů (g/kg)
• Důvody pro snížení nebo zastavení ILE

Sekundární proměnné zaznamenané:

• Gestační věk, porodní hmotnost, prenatální diagnostika vrozených vad
• Hlavní a vedlejší diagnózy
• Velká operace (datum/den života)
• Události, zejména infekční události (datum/den života)
• Zahájení enterální výživy (datum/den života)
• Enterální výživa: typ výživy a způsob podání. Bylo zaznamenáno procento enterálního příjmu ve vztahu k dennímu příjmu tekutin (datum/den života): 0-50 % a plná enterální výživa.
• Denní hmotnost (g)
• Týdenní délka (cm) a obvod hlavy (cm)
• Týdenní nebo každé 2 týdny měření séra: celkový krevní obraz, ionogram, vápník, fosfor a hořčík

Potenciální faktory ovlivňující funkci jater:

• Sepse podle popsaných kritérií
• Fenobarbital k léčbě abstinenčního syndromu sekundárního k sedativním a analgetickým lékům používaným v pooperačním období
• Použití kyseliny ursodeoxycholové

Protokol parenterální výživy založený na Národním konsenzu pro novorozeneckou PN. Kdykoli je to možné, PN s ILE je zahájena během prvních 24 hodin po porodu. Vzhledem k tomu, že Lékárnická služba nemocnice není k dispozici pro přípravu individualizovaných PN během víkendů, kojenci přijatí v tomto období zahájili standardní roztok obsahující pouze glukózu, vápník a aminokyseliny. Poté všichni pacienti dostanou podobný roztok aminokyselin, glukózy, elektrolytů a vitamínů PN plus ILE (SMOFlipid® nebo Lipofundin®).

ILE se sníží na 0,5-1,5 g/kg/den li:

Hypertriglyceridémie (> 250 mg / dl) Hyperglykémie (> 150 mg / dl) Nekonjugovaný bilirubin > 12 mg/dl Akutní fáze sepse Plicní hypertenze Pokud se objeví cholestáza, ILE je omezena na 2-2,5 g/kg/d, aminokyseliny jsou omezeny na 2-2,5 g/kg/d a glukóza omezená na 12 mg/kg/minutu Protokol enterální výživy je v obou skupinách stejný. Minimální enterální výživa je zahájena, když jsou slyšet střevní zvuky a chybí významná abdominální distenze a žlučové nebo krvavé zbytky žaludku. Zpočátku se krmení podává nepřetržitě a mění se na bolusové krmení, jakmile to kojenci snášejí. Preferuje se mateřské mléko. V závislosti na stavu pacienta však může být preferován semielementární (Pepti-Junior®, Danone) nebo elementární přípravek (Neocate®, Nutricia). Později jsou tyto přípravky nahrazeny mateřským mlékem, jakmile je tolerováno, nebo pokud je mateřské mléko nedostatečné nebo nedostupné, lze použít předčasně narozené mléko (Miltina Prem®, Humana GmbH, Německo) pro předčasně narozené nebo kojenecké mléko (Nan 1®, Nestlé ) u donošených dětí.

Sběr a ukládání dat: Výpočtová tabulka Excel® (Microsoft Office 2007®). Statistická analýza s podporou výzkumné jednotky Centro Hospitalar de Lisboa Central. Kategorická data byla prezentována jako frekvence (procenta) a spojité proměnné jako průměr a směrodatná odchylka (SD) nebo medián a mezikvartilové rozmezí (25. percentil-75. percentil).

K zohlednění korelační struktury mezi měřeními v čase byly použity regresní modely se smíšenými efekty. Byly vypočteny hrubé a upravené poměry šancí s odpovídajícími 95% intervaly spolehlivosti.

Hladina významnosti byla α = 0,05. Analýza dat byla provedena pomocí softwaru SPSS 22.0 (SPSS pro Windows, Rel. 22.0.1. 2013. SPSS Inc., Chicago, IL, EUA) a Stata (StataCorp. 2013. Stata Statistický software: Vydání 13. College Station, TX: StataCorp LP.).

Měřítka výsledku: Pro každou intervenční skupinu budou zpřístupněny míry výskytu cholestázy a závažnosti cholestázy a související 95% intervaly spolehlivosti.

Výskyt cholestázy a závažné cholestázy bude porovnán výpočtem relativních rizik a počtu potřebných k poškození (NNH) ve spojení s jejich 95% intervaly spolehlivosti.

Pokud se zjistí homogenita skupiny, použijí se relativní míry účinnosti (poměry rizika) a případně poměry šancí.

Identifikace matoucích faktorů pomocí vícerozměrné analýzy v logistické regresi.