Riduzione della colestasi associata alla nutrizione parenterale neonatale attraverso emulsioni lipidiche

SFONDO. La colestasi associata alla nutrizione parenterale (PNAC) è una complicanza comune della nutrizione parenterale prolungata ed esclusiva (PN). Il PNAC nei neonati e nei lattanti è multifattoriale, inclusa la patologia sottostante e l'effetto di alcuni nutrienti PN. Nei neonati pretermine, l'immaturità epatica è essa stessa un fattore predisponente. I neonati sottoposti a chirurgia maggiore spesso non sono in grado di ricevere nutrizione enterale per un lungo periodo di tempo, durante il quale necessitano di PN esclusiva. Successivamente, viene lentamente introdotta la nutrizione enterale insieme alla riduzione del PN. Nella chirurgia maggiore per malformazioni congenite del tubo digerente, ulteriori fattori di rischio per PNAC sono l'assenza di nutrizione enterale, la traslocazione batterica intestinale e la sepsi. L'atresia digiunale e la gastroschisi sono fattori di rischio indipendenti per PNAC. Nella sindrome dell'intestino corto, anche i cambiamenti nel ciclo enteroepatico degli acidi biliari possono contribuire al PNAC.

Le emulsioni lipidiche endovenose (ILE) utilizzate nella PN possono promuovere il PNAC o proteggerlo a seconda della loro composizione. I fitosteroli contenuti nell'ILE sono stati implicati nel PNAC nei neonati interrompendo l'omeostasi degli acidi biliari. Elevate assunzioni di acidi grassi a base di soia (FA) n-6 da ILE, in particolare palmitato, possono contribuire al PNAC poiché questi sono precursori dell'acido arachidonico, un mediatore pro-infiammatorio.

I trigliceridi a catena media (MCT) possono avere un effetto protettivo epatico. Quindi, ILE contenente quantità relativamente elevate di MCT, come Lipofundin® (B. Braun) teoricamente potrebbe essere vantaggioso nella protezione contro il PNAC. I trigliceridi a catena lunga (LCT) della famiglia n-3 possono proteggere dal PNAC attraverso la sua attività antinfiammatoria. L'Omegaven® (Fresenius Kabi), basato esclusivamente su LCT n-3, ha dimostrato di prevenire e invertire il PNAC nei neonati.

In diverse emulsioni di nuova generazione, tra cui SMOFlipid® (Fresenius Kabi), il contenuto di α-tocoferolo riportato è fino a 4-5 volte superiore al contenuto di alfa-tocoferolo delle emulsioni di olio di soia. L'isoforma α-tocoferolo agisce come antiossidante, prevenendo la perossidazione lipidica attribuibile all'elevato contenuto di acidi grassi polinsaturi a catena lunga (LC-PUFA).

L'ILE Lipofundin® (B Braun), è composto per il 50% da LCT (olio di soia) e per il 50% da MCT (olio di cocco). L'altro ILE SMOFlipid® di nuova generazione (Fresenius Kabi) è composto da 30% LCT n-6 (olio di soia), 30% MCT (olio di cocco), 25% acidi grassi monoinsaturi (olio di oliva), 15% LCT n-3 ( olio di pesce) e α-tocoferolo.

Una revisione sistematica ha rilevato livelli di bilirubina inferiori nei bambini con insufficienza intestinale e altre condizioni che ricevevano ILE n-3 per via parenterale rispetto a ILE n-6. Tuttavia, si è concluso che i dati attuali sono insufficienti per supportare l'uso di n-3 ILE parenterale nei bambini, suggerendo ulteriori studi che esaminino i danni e gli esiti clinici a lungo termine.

Tra i numerosi studi che confrontano l'effetto di diversi ILE nel PNAC nei bambini, solo lo studio retrospettivo di Pischler et al. (2014) hanno confrontato SMOFlipid® con Lipofundin®. Questo studio ha incluso 127 bambini di età compresa tra 0 e 16 anni, inclusi 34 neonati prematuri e 59 bambini con condizioni chirurgiche, inclusa l'enterocolite necrotizzante.

Fino al 2011 solo Lipofundin® era stato utilizzato per la PN nell'unità di terapia intensiva neonatale medico-chirurgica (NICU) dell'Ospedale Dona Estefânia. L'ulteriore disponibilità di SMOFlipid® ha portato i ricercatori a confrontare l'effetto di entrambi gli ILE sui test epatici associati al PNAC dei neonati sottoposti a chirurgia correttiva per anomalie congenite maggiori, poiché per quanto a nostra conoscenza nessuno studio prospettico ha effettuato questo confronto specificamente in questa popolazione.

OBBIETTIVO. Per confrontare l'incidenza e la gravità del PNAC nei neonati a termine e a breve termine sottoposti a chirurgia correttiva per anomalie congenite e che necessitano di PN prolungata utilizzando ILE SMOFlipid® o Lipofundin®. I ricercatori ipotizzano che l'uso di SMOFlipid® possa essere più protettivo nei confronti del PNAC rispetto a Lipofundin.

METODI. Disegno: studio monocentrico, randomizzato, controllato e in doppio cieco: i medici prescrittori non erano a conoscenza del tipo di ILE somministrato e il farmacista che ha preparato e randomizzato gli individui agli interventi non era a conoscenza dello stato epatico dei partecipanti. La randomizzazione semplice è stata eseguita dallo stesso farmacista (MLR) utilizzando una tabella di numeri casuali generata dal computer.

Sono stati considerati idonei tutti i neonati consecutivi ricoverati in terapia intensiva neonatale, con età gestazionale di 34 settimane o superiore, che richiedevano un intervento chirurgico correttivo di anomalie congenite del tratto digerente o che colpivano indirettamente il tratto digerente (ad esempio, ernia diaframmatica). Il reclutamento è avvenuto nelle prime 48 ore dopo la nascita, se la PN con ILE è stata iniziata entro le prime 48 ore dopo la nascita.

Principali variabili registrate:

• Misurazione settimanale del siero: bilirubina totale, bilirubina coniugata, GGT, alanina-aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST), fosfatasi alcalina e trigliceridi.
• Assunzione giornaliera di lipidi parenterali (g/Kg)
• Ragioni per ridurre o interrompere l'ILE

Variabili secondarie registrate:

• Età gestazionale, peso alla nascita, diagnosi prenatale delle anomalie congenite
• Diagnosi principali e secondarie
• Chirurgia maggiore (data/giorno di vita)
• Eventi, in particolare eventi infettivi (data/giorno di vita)
• Inizio della nutrizione enterale (data/giorno di vita)
• Alimentazione enterale: tipo di alimentazione e modalità di somministrazione. È stata registrata la percentuale di assunzione enterale in relazione all'assunzione giornaliera di liquidi (data/giorno di vita): 0-50% e alimentazione enterale completa.
• Peso giornaliero (g)
• Lunghezza settimanale (cm) e circonferenza cranica (cm)
• Misurazione settimanale o ogni 2 settimane del siero: emocromo totale, ionogramma, calcio, fosforo e magnesio

Potenziali fattori confondenti che influenzano la funzionalità epatica:

• Sepsi secondo i criteri descritti
• Fenobarbital per il trattamento della sindrome da astinenza secondaria a farmaci sedativi e analgesici utilizzati durante il periodo postoperatorio
• Uso di acido ursodesossicolico

Protocollo di nutrizione parenterale basato sul National Consensus for Neonatal PN. Quando possibile, la PN con ILE viene iniziata entro le prime 24 ore dopo la nascita. Poiché il Servizio di Farmacia dell'Ospedale non è disponibile per la preparazione di PN individualizzata durante i fine settimana, i neonati ricoverati in questo periodo hanno iniziato una soluzione standard contenente solo glucosio, calcio e aminoacidi. Successivamente, tutti i pazienti ricevono una soluzione simile di aminoacidi, glucosio, elettroliti e vitamine PN più ILE (SMOFlipid® o Lipofundin®).

L'ILE si riduce a 0,5-1,5 g/kg/die Se:

Ipertrigliceridemia (> 250 mg/dL) Iperglicemia (> 150 mg/dL) Bilirubina non coniugata > 12 mg/dL Fase acuta della sepsi Ipertensione polmonare Se compare colestasi, l'ILE è ristretta a 2-2,5 g/kg/d, gli amminoacidi sono ristretti a 2-2,5 g/kg/giorno e glucosio limitato a 12 mg/kg/minuto Il protocollo di nutrizione enterale è lo stesso in entrambi i gruppi. La nutrizione enterale minima viene iniziata quando i rumori intestinali sono udibili e sono assenti una significativa distensione addominale e residui gastrici biliari o ematici. Inizialmente, i mangimi vengono somministrati continuamente e cambiati in alimentazione in bolo non appena i bambini possono tollerarlo. Il latte materno è preferito. Tuttavia, a seconda delle condizioni del paziente, può essere preferita la formula semi-elementare (Pepti-Junior®, Danone) o elementare (Neocate®, Nutricia). Successivamente, queste formule vengono sostituite con il latte materno non appena tollerato, o se il latte materno è insufficiente o non disponibile, la formula pretermine (Miltina Prem®, Humana GmbH, Germania) può essere utilizzata nei pretermine o la formula per neonati (Nan 1®, Nestlé ) nei neonati a termine.

Raccolta e archiviazione dati: tabella di calcolo Excel® (Microsoft Office 2007®). Analisi statistica con il supporto dell'Unità di Ricerca del Centro Hospitalar de Lisboa Central. I dati categorici sono stati presentati come frequenze (percentuali) e le variabili continue come media e deviazione standard (DS) o mediana e intervallo interquartile (25° percentile-75° percentile), a seconda dei casi.

Sono stati utilizzati modelli di regressione a effetti misti per tenere conto della struttura di correlazione tra le misure nel tempo. Sono stati calcolati gli odds-ratio grezzi e aggiustati con i corrispondenti intervalli di confidenza al 95%.

Il livello di significatività era α = 0,05. L'analisi dei dati è stata eseguita utilizzando il software SPSS 22.0 (SPSS per Windows, Rel. 22.0.1. 2013. SPSS Inc., Chicago, Il, EUA) e Stata (StataCorp. 2013. Software statistico Stata: versione 13. College Station, Texas: StataCorp LP.).

Misure di esito: per ogni gruppo di intervento si accederà ai tassi di incidenza della colestasi e della gravità della colestasi e agli intervalli di confidenza del 95% associati.

I tassi di incidenza di colestasi e colestasi grave saranno confrontati calcolando i rischi relativi e il numero necessario per nuocere (NNH) in associazione con i loro intervalli di confidenza al 95%.

Se si riscontra omogeneità di gruppo, verranno utilizzate misure di efficacia relativa (hazard ratio) e possibilmente odds ratio.

Identificazione di fattori confondenti utilizzando l'analisi multivariata nella regressione logistica.