Reduktion af neonatal parenteral ernæringsassocieret kolestase gennem lipidemulsioner

BAGGRUND. Parenteral ernæringsassocieret kolestase (PNAC) er en almindelig komplikation ved langvarig og eksklusiv parenteral ernæring (PN). PNAC hos nyfødte og spædbørn er multifaktoriel, herunder den underliggende patologi og virkningen af ​​visse PN-næringsstoffer. Hos præmature spædbørn er leverumodenhed i sig selv en disponerende faktor. Spædbørn udsat for større operationer er ofte ude af stand til at modtage enteral ernæring i en længere periode, hvor de kræver eksklusiv PN. Derefter introduceres enteral ernæring langsomt sammen med reduktionen af ​​PN. Ved større operationer for medfødte misdannelser i fordøjelseskanalen er yderligere risikofaktorer for PNAC fraværet af enteral ernæring, tarmbakteriel translokation og sepsis. Jejunal atresi og gastroschisis er uafhængige risikofaktorer for PNAC. Ved korttarmssyndrom kan ændringer i galdesyrernes enterohepatiske cyklus også bidrage til PNAC.

Intravenøse lipidemulsioner (ILE) anvendt i PN kan fremme PNAC eller beskytte mod det afhængigt af deres sammensætning. Phytosteroler indeholdt i ILE er blevet impliceret i PNAC hos nyfødte ved at forstyrre galdesyre-homeostase. Højt indtag af sojabaserede fedtsyrer (FA) n-6 fra ILE, især palmitat, kan bidrage til PNAC, da disse er forstadier til arachidonsyre, en pro-inflammatorisk mediator.

Mellemkædede triglycerider (MCT) kan have en leverbeskyttende effekt. Derfor indeholder ILE relativt høje mængder MCT, såsom Lipofundin® (B. Braun) kan teoretisk set være fordelagtig til at beskytte mod PNAC. Langkædede triglycerider (LCT) af n-3-familien kan beskytte mod PNAC gennem dets antiinflammatoriske aktivitet. Omegaven® (Fresenius Kabi), udelukkende baseret på LCT n-3, har vist sig at forebygge og vende PNAC hos nyfødte.

I flere nye generationer af emulsioner, herunder SMOFlipid® (Fresenius Kabi), er det rapporterede indhold af α-tocopherol op til 4- til 5 gange højere end alfa-tocopherol-indholdet i soja-olie-emulsioner. α-tocopherol isoformen fungerer som en antioxidant, der forhindrer lipidperoxidation, som kan tilskrives det høje indhold af langkædet polyumættet fedtsyre (LC-PUFA).

ILE Lipofundin® (B Braun) er sammensat af 50% LCT (sojabønneolie) og 50% MCT (kokosolie). Den anden nye generation af ILE SMOFlipid® (Fresenius Kabi) er sammensat af 30 % LCT n-6 (sojaolie), 30 % MCT (kokosolie), 25 % monoumættede fedtsyrer (olivenolie), 15 % LCT n-3 ( fiskeolie) og α-tocopherol.

En systematisk gennemgang fandt lavere bilirubinniveauer hos børn med tarmsvigt og andre tilstande, der fik parenteral n-3 ILE sammenlignet med n-6 ​​ILE. Det blev dog konkluderet, at de nuværende data er utilstrækkelige til at understøtte brugen af ​​parenteral n-3 ILE hos børn, hvilket tyder på yderligere forsøg, der undersøger langsigtede kliniske resultater og skader.

Blandt flere undersøgelser, der sammenligner effekten af ​​forskellige ILE'er i PNAC hos børn, er det kun den retrospektive undersøgelse af Pischler et al. (2014) sammenlignede SMOFlipid® med Lipofundin®. Denne undersøgelse omfattede 127 børn i alderen 0-16 år, herunder 34 for tidligt fødte spædbørn og 59 børn med kirurgiske tilstande, inklusive nekrotiserende enterocolitis.

Indtil 2011 var kun Lipofundin® blevet brugt til PN på den medicinsk-kirurgiske neonatale intensivafdeling (NICU) på Hospitalet Dona Estefânia. Den yderligere tilgængelighed af SMOFlipid® førte til, at efterforskerne sammenlignede virkningen af ​​begge ILE på levertestene forbundet med PNAC hos nyfødte, der blev udsat for korrigerende kirurgi for større medfødte abnormiteter, da ingen prospektive undersøgelser, så vidt vi ved, har foretaget denne sammenligning specifikt i denne befolkning.

OBJEKTIV. At sammenligne forekomsten og sværhedsgraden af ​​PNAC hos fuldbårne og nærgående spædbørn, der er udsat for korrigerende kirurgi for medfødte abnormiteter og har behov for forlænget PN ved brug af ILE SMOFlipid® eller Lipofundin®. Efterforskerne antager, at brugen af ​​SMOFlipid® kan være mere beskyttende mod PNAC end Lipofundin.

METODER. Design: enkeltcenter, randomiseret, kontrolleret og dobbeltblindet forsøg: ordinerende læger var ikke klar over, hvilken type ILE, der blev administreret, og farmaceuten, der forberedte og randomiserede individerne til interventionerne, var ikke klar over deltagernes leverstatus. Simpel randomisering blev udført af den samme farmaceut (MLR) ved hjælp af en computergenereret tilfældig taltabel.

Blev anset for at være berettiget til hver fortløbende nyfødt indlagt på NICU med en gestationsalder på 34 uger eller derover, hvilket krævede korrigerende kirurgi af medfødt anomali i fordøjelseskanalen eller indirekte påvirkning af fordøjelseskanalen (f.eks. diafragmatisk brok). Rekruttering skete i de første 48 timer efter fødslen, hvis PN med ILE blev påbegyndt inden for de første 48 timer efter fødslen.

Hovedvariabler registreret:

• Ugentlig måling af serum: total bilirubin, konjugeret bilirubin, GGT, alanin-aminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST), alkalisk fosfatase og triglycerider.
• Dagligt parenteralt lipidindtag (g/kg)
• Årsager til at reducere eller stoppe ILE

Sekundære variabler registreret:

• Svangerskabsalder, fødselsvægt, prænatal diagnose af medfødte abnormiteter
• Hoved- og bidiagnoser
• Større operation (dato/dag i livet)
• Begivenheder, især smitsomme hændelser (dato/levedag)
• Enteral fodring påbegyndes (dato/levedag)
• Enteral fodring: fodringstype og administrationsmåde. Procenten af ​​enteralt indtag i forhold til det daglige væskeindtag blev registreret (dato/levedag): 0-50 % og fuld enteral ernæring.
• Daglig vægt (g)
• Ugentlig længde (cm) og hovedomkreds (cm)
• Ugentlig eller hver 2. uge måling af serum: totalt blodtal, ionogram, calcium, fosfor og magnesium

Potentielle confounders, der påvirker leverfunktionen:

• Sepsis efter beskrevne kriterier
• Phenobarbital til behandling af abstinenssyndrom sekundært til beroligende og smertestillende lægemidler anvendt i den postkirurgiske periode
• Brug af ursodeoxycholsyre

Parenteral ernæringsprotokol baseret på den nationale konsensus for neonatal PN. Når det er muligt, påbegyndes PN med ILE inden for de første 24 timer efter fødslen. Da Hospitalets Apotekservice ikke er tilgængelig til at forberede individualiseret PN i weekenden, har spædbørn indlagt i denne periode påbegyndt en standardopløsning, der kun indeholder glukose, calcium og aminosyrer. Derefter får alle patienter en lignende aminosyre-, glucose-, elektrolyt- og vitamin-PN-opløsning plus ILE (SMOFlipid® eller Lipofundin®).

ILE reduceres til 0,5-1,5g/kg/d hvis:

Hypertriglyceridæmi (> 250 mg/dL) Hyperglykæmi (> 150 mg/dL) Ukonjugeret bilirubin > 12 mg/dL Akut fase af sepsis Pulmonal hypertension Hvis der opstod kolestase, er ILE begrænset til 2-2,5 g/kg/d, aminosyrerne begrænsede til 2-2,5 g/kg/d og glucose begrænset til 12 mg/kg/minut Enteral ernæringsprotokol er den samme i begge grupper. Minimal enteral ernæring påbegyndes, når tarmlyde er hørbare, og betydelig abdominal udspilning og galde eller blodige gastriske rester er fraværende. Indledningsvis administreres foder kontinuerligt og ændres til bolusfodring, så snart spædbørn kan tåle det. Modermælk foretrækkes. Afhængigt af patientens tilstand kan semi-elementær (Pepti-Junior®, Danone) eller elementær formel (Neocate®, Nutricia) dog foretrækkes. Senere erstattes disse modermælkserstatninger med modermælk, så snart de tolereres, eller hvis modermælken er utilstrækkelig eller utilgængelig, kan præmature modermælkserstatning (Miltina Prem®, Humana GmbH, Tyskland) anvendes til præmature eller modermælkserstatning (Nan 1®, Nestlé) ) hos fuldbårne spædbørn.

Dataindsamling og lagring: Excel®-beregningstabel (Microsoft Office 2007®). Statistisk analyse med støtte fra forskningsenheden i Centro Hospitalar de Lisboa Central. Kategoriske data blev præsenteret som frekvenser (procenter) og kontinuerte variabler som middelværdi og standardafvigelse (SD) eller median og inter-kvartilområde (25. percentil-75. percentil), alt efter hvad der er relevant.

Blandede effekter regressionsmodeller blev brugt til at tage højde for korrelationsstrukturen mellem mål i tid. Rå og justerede odds-forhold med tilsvarende 95 % konfidensintervaller blev beregnet.

Signifikansniveauet var α = 0,05. Dataanalyse blev udført ved hjælp af softwaren SPSS 22.0 (SPSS for Windows, Rel. 22.0.1. 2013. SPSS Inc., Chicago, Il, EUA) og Stata (StataCorp. 2013. Stata Statistical Software: Release 13. College Station, TX: StataCorp LP.).

Mål for udfald: Kolestase- og kolestase-alvorlighedsrater og tilhørende 95 % konfidensintervaller vil blive tilgået for hver interventionsgruppe.

Hyppighedsrater for kolestase og svær kolestase vil blive sammenlignet ved at beregne relative risici og antallet af behov for skade (NNH) i forbindelse med deres 95 % konfidensintervaller.

Relative effektmål (hazard ratios) og eventuelt odds ratioer vil blive brugt, hvis der findes gruppehomogenitet.

Identifikation af confoundere ved hjælp af multivariat analyse i logistisk regression.