Maladie génétique et métabolique chez les enfants

La découverte de la base génétique du métabolisme altéré a fait progresser considérablement le traitement des patients atteints de maladies métaboliques connues. Cependant, de nombreux autres troubles génétiques et métaboliques et leurs causes moléculaires restent à découvrir. L'objectif global de cette étude est de découvrir de nouveaux gènes associés à la maladie chez les enfants, tout en mettant l'accent sur les troubles métaboliques où la caractérisation moléculaire est la plus susceptible de conduire à de nouvelles thérapies. L'objectif principal est d'identifier de nouvelles mutations pathogènes chez les enfants atteints de troubles mendéliens rares. Les objectifs secondaires sont : 1) Optimiser la méthodologie de collecte, de traitement et d'analyse d'échantillons métabolomiques ; et 2) Établir des plages normatives pour un grand nombre (potentiellement jusqu'à 1 000) de métabolites chez les nouveau-nés et les enfants plus âgés en bonne santé.

Environ une admission sur trois dans les hôpitaux pédiatriques de soins tertiaires résulte d'affections d'origine génétique. Bien que la majorité de ces conditions soient rares, elles représentent collectivement un nombre disproportionné de maladies et de décès chez les enfants. La découverte de la base génétique de maladies rares révèle souvent la base physiopathologique de maladies courantes. Cela est particulièrement vrai pour les maladies génétiques du métabolisme altéré (erreurs innées du métabolisme, IEM). De nombreux autres troubles génétiques et métaboliques restent à découvrir. Sur environ 20 000 gènes humains connus, moins d'un cinquième sont actuellement associés à un phénotype de maladie. Les IEM sont un domaine d'intérêt particulier pour nous pour deux raisons principales. Tout d'abord, parmi les centaines d'IEM connus, beaucoup sont déjà traités efficacement par des modifications alimentaires et/ou une thérapie médicale. Cela nous indique que la découverte de nouveaux gènes IEM a un grand potentiel pour produire des informations cliniquement exploitables sur la physiopathologie et les opportunités thérapeutiques, conduisant finalement au traitement d'enfants qui seraient autrement impossibles à traiter. Deuxièmement, le PI de cette étude, le Dr Ralph DeBerardinis, est un expert en métabolomique, la pratique d'identification et de quantification des métabolites des systèmes biologiques. Nous mettrons donc en œuvre le profilage métabolomique basé sur la recherche pour l'évaluation des patients suspectés d'IEM ou d'autres maladies génétiques. Cette analyse détaillée augmentera considérablement la probabilité d'identifier des perturbations métaboliques cliniquement pertinentes chez les enfants présentant un retard de croissance, une acidose, une hypoglycémie, une hyperammoniémie et d'autres anomalies d'origine génétique putative. Cela nous permettrait également d'interpréter les mutations découvertes par le séquençage génomique clinique ou basé sur la recherche. Nous croyons que l'établissement d'une procédure systématique pour évaluer à la fois le métabolome et le génome chez les enfants malades produira de nouvelles connaissances sur la base génétique des maladies pédiatriques et, finalement, de nouvelles façons de traiter ces conditions.

Dans cette étude, les sujets seront recrutés en deux populations : contrôle et malades. Dans la population témoin, des échantillons de plasma de nouveau-nés en bonne santé seront acquis au moment de la collecte de sang pour le dépistage néonatal mandaté par l'État à Parkland. Nous collecterons également du sang d'enfants en bonne santé dans les cliniques du Centre médical pour enfants (CMC), en associant à nouveau cet échantillon de recherche à la ponction veineuse pour la collecte de sang cliniquement indiquée. Tous les échantillons de plasma seront soumis à la métabolomique afin de déterminer les plages saines pour un grand nombre de métabolites. Ce profil complet des métabolites chez les enfants sera utilisé comme plages normatives pour identifier les métabolites aberrants chez les sujets malades. De plus, si des valeurs aberrantes métaboliques suspectées sont détectées dans cette population normale, des échantillons d'ADN extraits des globules rouges restants ou des échantillons de sang seront soumis à un séquençage génomique pour profiler les mutations génétiques associées. La population malade sera recrutée dans les cliniques de la Division de génétique et métabolisme pédiatrique du Département de pédiatrie/CMC. Des échantillons de sang et d'ADN seront prélevés sur les patients pour une analyse métabolomique et un séquençage de nouvelle génération respectivement afin de définir les anomalies métaboliques et les mutations génétiques associées. Des fibroblastes cutanés de patients seront également collectés et utilisés pour la validation biologique des effets métaboliques de nouvelles mutations, notamment en complémentant des fibroblastes malades avec des allèles sauvages de gènes mutés chez le patient. Si un trouble mendélien rare est considéré chez un sujet, le sang des membres de sa famille sera acquis et soumis à des analyses métabolomiques et génomiques pour faciliter l'identification des gènes associés à la maladie.