CC-11050 chez les adultes infectés par le virus de l'immunodéficience humaine de type 1 présentant une virémie plasmatique supprimée sous traitement antirétroviral (APHRODITE)
Une étude de phase 1 du CC-11050 chez des adultes infectés par le virus de l'immunodéficience humaine de type 1 présentant une virémie plasmatique supprimée sous traitement antirétroviral
Arrière-plan:
Lorsqu'il y a une menace pour le corps, le système immunitaire déclenche une inflammation. Trop d'inflammation peut endommager le corps ou provoquer des symptômes douloureux. Certaines personnes vivant avec le VIH se sentent malades après avoir commencé à prendre des médicaments contre le VIH parce que leur système immunitaire en rétablissement cause trop d'inflammation. Ou leur système immunitaire peut s'activer tout le temps. Cela peut causer de graves problèmes de santé. Les chercheurs veulent tester si le médicament CC-11050 aide à traiter l'inflammation chez les personnes prenant des médicaments contre le VIH.
Objectifs:
Pour tester si le CC-11050 est sûr et bien toléré par les personnes vivant avec le VIH qui prennent des médicaments anti-VIH. Pour voir si cela réduit l'inflammation.
Admissibilité:
Personnes âgées de 18 ans et plus séropositives qui suivent un traitement antirétroviral depuis au moins 1 an.
Conception:
Les participants seront sélectionnés avec :
Revue de médecine
Examen physique et antécédents médicaux
Analyses de sang et d'urine
Radiographie pulmonaire
Électrocardiogramme (ECG) : des électrodes souples sur la peau enregistrent les signaux cardiaques.
Les participants seront répartis au hasard pour prendre des capsules de CC-11050 ou un placebo. Ils prendront les gélules tous les jours pendant 12 semaines. Ils continueront à prendre leurs médicaments contre le VIH.
Les participants auront une visite de référence dans les 2 mois suivant le dépistage. Ceci comprend:
Examen physique et antécédents médicaux
Analyses de sang et d'urine
ECG
Leucaphérèse : Le sang est prélevé par une aiguille dans un bras et passé à travers une machine qui élimine les globules blancs. Le reste du sang est renvoyé par une aiguille dans l'autre bras.
Les participants auront des visites de suivi 2, 4, 8, 12 et 16 semaines après la visite de référence. Ceux-ci peuvent inclure des répétitions de certains des tests de base.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Description détaillée
CC-11050 est un nouveau composé anti-inflammatoire ayant le potentiel de traiter une variété de conditions inflammatoires chroniques et de tempêtes de cytokines associées à des maladies infectieuses. CC-11050 est un inhibiteur sélectif de la phosphodiestérase-4 (PDE4) qui est actif dans plusieurs modèles in vivo de maladie inflammatoire, inhibant la production systémique de TNF, les symptômes de colite du côlon, les caractéristiques psoriasiformes de la peau, le gonflement arthritogène des articulations, la neutrophilie et l'éosinophilie dans les poumons, et la réduction de la néovascularisation choroïdienne. Ces données suggèrent que le CC-11050 pourrait avoir un potentiel thérapeutique pour les états inflammatoires chroniques et/ou comme traitement anti-angiogénique. Le profil d'innocuité du CC-11050 a été étudié chez des hommes en bonne santé et chez des sujets atteints de lupus érythémateux cutané ; les effets indésirables les plus fréquemment signalés étaient la fatigue, les céphalées, les infections des voies respiratoires supérieures et le prurit ; il n'y a eu aucun décès ou événement indésirable grave.
L'inflammation est un contributeur important à la pathogenèse du VIH avant et après le début du TAR. Les réponses inflammatoires peuvent survenir brusquement au début du TAR (connu sous le nom de syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire ou IRIS) et peuvent être chroniques chez les personnes dont la virémie plasmatique du VIH est supprimée et qui sont traitées par TAR, et ont été associées à un risque excessif d'événements graves non liés au SIDA tels que comme les maladies cardiovasculaires, hépatiques et rénales et la perte osseuse accélérée. Les corticostéroïdes pour réduire les niveaux de cytokines inflammatoires dans le plasma sont une intervention thérapeutique standard pour l'IRIS, mais une intervention anti-inflammatoire plus ciblée et moins largement immunosuppressive est souhaitable.
Nous proposons un essai randomisé en double aveugle pour évaluer l'innocuité du CC-11050 chez les adultes infectés par le VIH qui ont suivi un ART pendant au moins 1 an et dont la virémie plasmatique a été supprimée. Les sujets inscrits seront randomisés 2: 1 à 200 mg de CC-11050 ou un placebo deux fois par jour pendant 12 semaines. Les participants seront évalués aux semaines 0, 2, 4, 8, 12 et 16. Les changements dans les taux plasmatiques d'ARN du VIH-1 (par dosage clinique), le nombre et les pourcentages de lymphocytes T CD4+, et l'effet sur les marqueurs de l'inflammation systémique (par exemple, TNF, IL-6, CRP, IFNg, sCD14, D-dimères) Être mesuré. L'effet du CC-11050 sur l'activation immunitaire cellulaire (cellules T et monocytes) et sur les réservoirs viraux (ADN et ARN du VIH associés aux cellules) sera également évalué.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Maryland
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Bethesda, Maryland, États-Unis, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
CRITÈRE D'INTÉGRATION:
- Adultes (supérieurs ou égaux à 18 ans)
- Indice de masse corporelle (IMC) inférieur ou égal à 35 kg/m2
- Sous ART depuis au moins 1 an et sous régime stable (selon les directives du DHHS) depuis au moins 3 mois avant le dépistage
- Niveau plasmatique d'ARN du VIH-1 < 50 copies/mL au moment du dépistage (les patients avec 50-499 < 500 copies/mL au moment du dépistage peuvent être invités à revenir pour un nouveau dépistage dans quatre (4) semaines ou plus tard
- Les hommes et les femmes doivent être disposés à prendre les précautions appropriées pour éviter une grossesse, comme décrit ci-dessous
- Volonté de se soumettre à des tests génétiques
- Volonté d'autoriser le stockage d'échantillons pour de futures analyses
- Test de grossesse sérique ou urinaire négatif (pour les femmes en âge de procréer)
- Sous la garde d'un médecin de soins primaires en dehors du NIH
Contraception : Les effets du CC-11050 sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison, les sujets doivent accepter de ne pas devenir enceintes. Les femmes en âge de procréer doivent subir un test de grossesse avant d'initier l'agent de l'étude et à chaque visite d'étude. En raison du risque encouru, les participants masculins et féminins à l'étude qui se livrent à des activités sexuelles pouvant entraîner une grossesse doivent accepter d'utiliser un préservatif masculin ou féminin lors de chaque rapport sexuel potentiellement reproductif, AINSI QUE l'une des autres méthodes énumérées ci-dessous, en commençant par lors de la visite de référence et jusqu'à 3 mois après l'arrêt de l'agent de l'étude. Les méthodes acceptables sont les suivantes :
- Contraception hormonale [par ex. utilisation régulière quotidienne de la pilule contraceptive orale ou d'une autre méthode hormonale telle que l'implant contraceptif ou l'injection] (doit être commencé 1 mois avant de recevoir la première dose de l'agent de l'étude)
- Diaphragme ou cape cervicale
- Dispositif intra-utérin (DIU)
- Partenaire masculin avec une vasectomie
Au cours de l'étude, si une participante tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte, elle doit en informer immédiatement le personnel de l'étude et son médecin traitant. Le médicament à l'étude sera arrêté immédiatement et si sur CC-11050, ils seront référés à un spécialiste de la grossesse à haut risque et suivis par l'équipe de l'étude pour le reste de la grossesse ou le reste de l'étude, selon la dernière éventualité.
CRITÈRE D'EXCLUSION:
- Indice de masse corporelle (IMC) inférieur ou égal à 18,5 kg/m2
- Régime de TAR à base d'inhibiteurs de la protéase
- Régime de TAR comprenant le cobicistat
- Absence d'options alternatives de TAR disponibles en cas d'échec virologique
- Valeur sérique d'ALT ou d'AST Grade> 2 ou bilirubine totale supérieure à la LSN sauf si elle est indirecte en raison de la maladie de Gilbert
- Antécédents d'hépatite B chronique (+ HbsAg ou + ADN du VHB dans le plasma) et/ou C - une hépatite C chronique traitée avec RVS > 2 ans sera acceptée.
- Cirrhose du foie ou toute maladie hépatique active ou chronique connue
- Antécédents récents (< 30 jours) d'infection nécessitant une hospitalisation ou un traitement systémique
- Dépression. Les patients qui signalent une dépression ou qui sont soupçonnés ou connus d'avoir une dépression et qui prennent des antidépresseurs stables subiront une évaluation psychiatrique et des évaluations cliniques pour déterminer leur admissibilité. Ces évaluations seront effectuées par un psychiatre et peuvent inclure : Beck Depression Inventory (BDI), Spielberger State-Trait Anxiety Inventory (STAI), Montreal Cognitive Assessment (MoCA). Le BDI, le STAI et le MoCA seront administrés aux patients dont l'inscription à l'étude est envisagée. Le BDI et le STAI peuvent être répétés au moins une fois lors des visites de suivi chez les personnes jugées éligibles pour participer.
- Allaitement actuel
- Traitement actuel ou prévu avec des agents immunomodulateurs (tels que les corticostéroïdes systémiques, les interleukines, les interférons) ou tout agent ayant une activité anti-VIH connue (autre que les antirétroviraux approuvés pour une utilisation dans le traitement du VIH)
- Tout médicament expérimental dans les 4 semaines précédant le dépistage ou l'utilisation prévue de tels médicaments pendant l'essai.
- Utilisation actuelle (4 semaines avant la première dose du médicament à l'étude) ou prévue d'antimétabolites ; agents alkylants; ou des médicaments autres que les antirétroviraux, des préparations à base de plantes (y compris le millepertuis) et des aliments (y compris le pamplemousse) connus pour affecter l'activité de la voie enzymatique CYP3A4
- Utilisation de thalidomide, lénalidomide, pomalidomide, corticostéroïdes systémiques dans les 4 semaines suivant le dépistage
- Tout antécédent d'utilisation d'inhibiteurs de la PDE4
- Antécédents de pancréatite, lipase élevée (inférieure ou égale à 1,5 au-dessus de la limite supérieure de la normale) ou taux de triglycérides > 500 mg/dL.
- Antécédents de troubles métaboliques, endocriniens, hépatiques, rénaux, hématologiques, pulmonaires, gastro-intestinaux, auto-immuns ou cardiovasculaires cliniquement significatifs
- Hypertension non contrôlée (mesures persistantes supérieures à 140/90)
- Bradycardie, définie comme un rythme sinusal < 50 battements/min (bpm)
- Antécédents ou présence d'un ECG anormal cliniquement significatif
- Antécédents de malignité sauf carcinome basocellulaire ou épidermoïde guéri de la peau ou sarcome de Kaposi cutané ne nécessitant pas de traitement systémique pendant l'essai
- Réception de radiations ou d'agents chimiothérapeutiques cytotoxiques, à moins qu'ils ne soient complètement rétablis de la maladie au moment de la première dose du médicament à l'étude, tel que déterminé par l'avis de l'investigateur, ou l'utilisation prévue de ces agents pendant la période d'étude
- Toute condition ou problème important qui, selon le jugement de l'investigateur, augmenterait le risque pour le sujet ou interférerait avec la capacité du sujet à se conformer aux exigences du protocole.
Directives de co-inscription : la co-inscription à d'autres essais est restreinte, à l'exception de l'inscription à des études observationnelles ou à celles évaluant l'utilisation d'un médicament homologué. Le personnel de l'étude doit être informé de la co-inscription car elle peut nécessiter l'approbation des investigateurs de l'étude.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Tripler
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Comparateur actif: UN
CC-11050 200 mg (2 gélules) BID avec de la nourriture
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Évaluer l'innocuité d'un traitement de 12 semaines si CC-1150 chez les adultes infectés par le VIH qui ont été sous TAR pendant plus d'un an et dont la virémie plasmatique a été supprimée
Évaluer l'effet du CC-11050 sur les niveaux plasmatiques d'ARN du VIH-1 par un test conventionnel et à copie unique à la semaine 12 et à tous les moments évaluables
Évaluer l'effet du CC-11050 sur le nombre et les pourcentages de lymphocytes T CD4+ à la semaine 12 et à tous les moments évaluables
Évaluez l'effet du CC-11050 sur les marqueurs des marqueurs de l'inflammation systémique (TNF, IL-^, CRP, IFNg, sCD14, D-dimères) à la semaine 12 et à tous les moments évaluables.
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Comparateur placebo: B
Placebo (2 gélules) BID avec de la nourriture
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Évaluer l'innocuité d'un traitement de 12 semaines si CC-1150 chez les adultes infectés par le VIH qui ont été sous TAR pendant plus d'un an et dont la virémie plasmatique a été supprimée
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Délai |
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Fréquence et gravité des EI et des EIG chez les sujets recevant l'agent de l'étude par rapport au placebo
Délai: 30/12/2016
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30/12/2016
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Délai |
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Niveaux plasmatiques d'ARN du VIH-1 par test conventionnel et à copie unique aux semaines 0, 2, 4, 8 et 12
Délai: semaine 12
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semaine 12
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Numération et pourcentage des lymphocytes T CD4+ aux semaines 2, 4, 8 et 12
Délai: semaine 12
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semaine 12
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Marqueurs d'inflammation systémique (TNF, IL-6, CRP, IFNy, sCD14, D-dimères) aux semaines 2, 4, 8 et 12
Délai: semaine 12
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semaine 12
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Collaborateurs et enquêteurs
Publications et liens utiles
Publications générales
- Andrade BB, Singh A, Narendran G, Schechter ME, Nayak K, Subramanian S, Anbalagan S, Jensen SM, Porter BO, Antonelli LR, Wilkinson KA, Wilkinson RJ, Meintjes G, van der Plas H, Follmann D, Barber DL, Swaminathan S, Sher A, Sereti I. Mycobacterial antigen driven activation of CD14++CD16- monocytes is a predictor of tuberculosis-associated immune reconstitution inflammatory syndrome. PLoS Pathog. 2014 Oct 2;10(10):e1004433. doi: 10.1371/journal.ppat.1004433. eCollection 2014 Oct.
- Schafer PH, Chen P, Fang L, Wang A, Chopra R. The pharmacodynamic impact of apremilast, an oral phosphodiesterase 4 inhibitor, on circulating levels of inflammatory biomarkers in patients with psoriatic arthritis: substudy results from a phase III, randomized, placebo-controlled trial (PALACE 1). J Immunol Res. 2015;2015:906349. doi: 10.1155/2015/906349. Epub 2015 Apr 20.
- Marzi A, Feldmann H. Ebola virus vaccines: an overview of current approaches. Expert Rev Vaccines. 2014 Apr;13(4):521-31. doi: 10.1586/14760584.2014.885841. Epub 2014 Feb 27.
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Processus pathologiques
- Infections par virus à ARN
- Maladies virales
- Infections
- Infections transmissibles par le sang
- Maladies transmissibles
- Maladies sexuellement transmissibles, virales
- Maladies sexuellement transmissibles
- Infections à lentivirus
- Infections à rétroviridae
- Syndromes d'immunodéficience
- Maladies du système immunitaire
- Syndrome de réponse inflammatoire systémique
- État septique
- Maladies à virus lents
- Infections à VIH
- Inflammation
- Syndrome immunodéficitaire acquis
- Virémie
Autres numéros d'identification d'étude
- 160044
- 16-I-0044
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
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