Inhibition du point de contrôle après une autogreffe de cellules souches chez les patients à haut risque de récidive post-greffe (CPIT001)

Critère d'intégration:

1. Formulaire de consentement éclairé écrit volontaire signé et daté, approuvé par l'IRB/CEI conformément aux directives réglementaires et locales.
2. Avoir 18 ans ou plus et 80 ans ou moins le jour de la signature du consentement

3. Avoir un diagnostic confirmé de :

   • (GROUPE A) Lymphome diffus à grandes cellules B de novo qui ne parvient pas à obtenir une réponse complète négative à la TEP à la polychimiothérapie primaire à base de rituximab et d'anthracycline et qui maintient au moins la maladie stable après la chimiothérapie de rattrapage ou qui présente des caractéristiques de double/triple hit définies par une surexpression par immunohistochimie standard de c-MYC plus BCL2 et/ou BCL6 ou présence de translocations chromosomiques détectées par FISH séparable impliquant IGH/MYC plus IGH/BCL2 et/ou IGH/BCL6 et qui n'ont reçu qu'une chimio-immunothérapie standard avec rituximab, cyclophosphamide, vincristine et prednisone (R-CHOP) pour l'induction et présentent une maladie au moins stable après consolidation ou chimiothérapie de rattrapage. La maladie stable (DS) pour le lymphome est définie à l'annexe B : Classification de Lugano pour l'évaluation de la réponse au lymphome non hodgkinien.
   • (GROUPE B) Lymphome diffus à grandes cellules B récurrent à haut risque défini comme une rechute dans l'année suivant la fin d'une polychimiothérapie à base de rituximab et d'anthracycline ou d'un sAAIPI (indice pronostique international ajusté en fonction de l'âge) intermédiaire ou élevé à la rechute ou acquisition de caractéristiques de double/triple hit lors d'une rechute (telle que définie dans le groupe A) et au moins une maladie stable après une chimiothérapie de rattrapage. Les patients avec un diagnostic initial de lymphome non hodgkinien de bas grade/indolent (c.-à-d. folliculaire, zone marginale) qui présentent une rechute avec transformation histologique en lymphome diffus à grandes cellules B (confirmé par biopsie) et qui répondent à la définition de risque élevé telle que présentée ci-dessus, sont également éligibles.
   • (GROUPE C) Lymphome T de novo à haut risque avec une maladie au moins stable après le traitement primaire. Le lymphome à cellules T à haut risque est défini comme une maladie de stade III ou IV lors de la présentation et/ou de l'échec à obtenir une RC après une chimiothérapie de première intention. Les patients atteints d'ALCL ALK-positif seront exclus de l'essai. Les patients atteints d'ALCL ALK-négatif en réponse complète seront exclus de l'essai.
   • (GROUPE D) Lymphome à cellules T récurrent avec une maladie au moins stable après un traitement de rattrapage. Les patients atteints d'ALCL ALK-positif seront exclus de l'essai.
4. Être jugé éligible pour une greffe de cellules souches autologues selon les directives institutionnelles du programme de transplantation de sang et de moelle osseuse du John Theurer Cancer Center du Hackensack University Medical Center
5. Avoir un statut de performance ECOG de 2 ou moins
6. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent utiliser une ou plusieurs méthodes de contraception appropriées. Le WOCBP doit utiliser une méthode adéquate pour éviter une grossesse pendant 23 semaines (30 jours plus le temps nécessaire pour que le nivolumab subisse cinq demi-vies) après la dernière dose du médicament expérimental.
7. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif (sensibilité minimale de 25 UI/L ou unités équivalentes d'HCG) dans les 24 heures précédant le début du nivolumab. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire. Les sujets féminins en âge de procréer doivent accepter les tests de grossesse en cours, à effectuer avant chaque administration d'ipilimumab et de nivolumab. Voir la note ci-dessous pour la définition de WOCBP.
8. Les femmes ne doivent pas allaiter.
9. Les hommes sexuellement actifs avec WOCBP doivent utiliser n'importe quelle méthode contraceptive avec un taux d'échec inférieur à 1% par an. Les hommes recevant du nivolumab et qui sont sexuellement actifs avec WOCBP seront invités à adhérer à la contraception pendant une période de 31 semaines après la dernière dose du produit expérimental, même s'ils ont subi une vasectomie. Les femmes qui ne sont pas en âge de procréer (c'est-à-dire qui sont ménopausées ou chirurgicalement stériles ainsi que les hommes azoospermiques n'ont pas besoin de contraception). Voir la note ci-dessous pour la définition de WOCBP.
10. Les femmes en âge de procréer doivent être disposées à utiliser deux méthodes de contraception ou être stériles chirurgicalement, ou s'abstenir de toute activité hétérosexuelle pendant la durée de l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose du médicament à l'étude. Les sujets en âge de procréer sont ceux qui n'ont pas été stérilisés chirurgicalement ou qui n'ont pas eu de menstruations depuis > 2 ans. Voir la note ci-dessous pour la définition de WOCBP.

11. Les régimes de préparation de greffe admissibles sont les suivants :

    • Pour les groupes lymphomes non hodgkiniens (A, B, C, D) BEAM : carmustine 300 mg/m2 jour -6, étoposide 200 mg/m2 et cytarabine 200 mg/m2 jours -5 à -2, melphalan 140 mg/m2 jour -1
    • Pour les groupes Myélome (E et F) Melphalan 200 mg/m2 jour -1

Critère d'exclusion:

1. A des métastases actives connues du système nerveux central (SNC) et/ou une méningite carcinomateuse. Les sujets présentant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient stables (sans preuve de progression par imagerie pendant au moins quatre semaines avant la première dose du traitement d'essai et que tout symptôme neurologique soit revenu à la ligne de base), n'aient aucune preuve de nouveau cerveau ou d'agrandissement du cerveau métastases et n'utilisez pas de stéroïdes pendant au moins 7 jours avant le traitement d'essai. Il ne doit pas non plus y avoir d'exigence de doses immunosuppressives de corticostéroïdes systémiques (> 10 mg/jour d'équivalents de prednisone) pendant au moins 2 semaines avant l'administration du médicament à l'étude. Cette exception n'inclut pas la méningite carcinomateuse, qui est exclue quelle que soit la stabilité clinique. Remarque : les sujets sont autorisés à utiliser des corticostéroïdes topiques, oculaires, intra-articulaires, intranasaux et par inhalation (avec une absorption systémique minimale). Des doses de remplacement physiologiques de corticostéroïdes systémiques sont autorisées, même si > 10 mg/jour d'équivalent prednisone. Une brève cure de corticostéroïdes pour la prophylaxie (p. ex., allergie aux colorants de contraste) ou pour le traitement d'affections non auto-immunes (p. ex., réaction d'hypersensibilité de type retardé causée par un allergène de contact) est autorisée.
2. Ne peut pas ou ne veut pas signer un consentement éclairé.
3. A une maladie auto-immune active, connue ou suspectée. Les sujets sont autorisés à s'inscrire s'ils souffrent de vitiligo, de diabète sucré de type I, d'hypothyroïdie résiduelle due à une maladie auto-immune nécessitant uniquement un remplacement hormonal, de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique ou de conditions qui ne devraient pas se reproduire en l'absence d'un déclencheur externe
4. Les patients doivent être exclus s'ils ont une affection nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalents de prednisone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant l'administration du médicament à l'étude. Les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de remplacement surrénalien > 10 mg d'équivalents quotidiens de prednisone sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active. Remarque : les sujets sont autorisés à utiliser des corticostéroïdes topiques, oculaires, intra-articulaires, intranasaux et par inhalation (avec une absorption systémique minimale). Des doses de remplacement physiologiques de corticostéroïdes systémiques sont autorisées, même si > 10 mg/jour d'équivalent prednisone. Une brève cure de corticostéroïdes pour la prophylaxie (p. ex., allergie aux colorants de contraste) ou pour le traitement d'affections non auto-immunes (p. ex., réaction d'hypersensibilité de type retardé causée par un allergène de contact) est autorisée.
5. Étant donné qu'il existe un risque de toxicité hépatique avec nivolumab ou les associations nivolumab/ipilimumab, les médicaments prédisposés à l'hépatoxicité doivent être utilisés avec prudence chez les patients traités par un régime contenant du nivolumab.
6. A reçu une allogreffe de cellules souches.
7. A des antécédents d'hypersensibilité au nivolumab, à l'ipilimumab ou à l'un de ses excipients, ou une réaction d'hypersensibilité sévère à tout anticorps monoclonal antérieur.
8. A eu un anticorps monoclonal anticancéreux (mAb) antérieur dans les 4 semaines précédant le jour 1 de l'administration du traitement par inhibiteur de point de contrôle ou qui ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire, t administration mAb) dans les 4 semaines précédant la dose du traitement d'essai. Le rituximab pendant cette période est autorisé.
9. A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). Thérapie substitutive (par ex. thyroxine, insuline, corticothérapie substitutive physiologique en cas d'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique. Remarque : les sujets sont autorisés à utiliser des corticostéroïdes topiques, oculaires, intra-articulaires, intranasaux et par inhalation (avec une absorption systémique minimale). Des doses de remplacement physiologiques de corticostéroïdes systémiques sont autorisées, même si > 10 mg/jour d'équivalent prednisone. Une brève cure de corticostéroïdes pour la prophylaxie (p. ex., allergie aux colorants de contraste) ou pour le traitement d'affections non auto-immunes (p. ex., réaction d'hypersensibilité de type retardé causée par un allergène de contact) est autorisée.
10. A des antécédents connus ou des signes de pneumonie active non infectieuse.
11. A une infection active nécessitant une thérapie systémique intraveineuse.
12. A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'essai, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'essai, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet à participer, de l'avis de l'investigateur traitant.
13. A connu des troubles psychiatriques ou de toxicomanie qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai.
14. Est enceinte ou allaite, ou prévoit de concevoir ou d'avoir des enfants pendant la durée prévue de l'essai, en commençant par la visite de présélection ou de dépistage jusqu'à 23 semaines pour les femmes et 31 semaines pour les hommes après la dernière dose du traitement d'essai.
15. A reçu un traitement antérieur avec un agent anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, un anticorps anti-CTLA-4 ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la costimulation des lymphocytes T ou les voies de contrôle immunitaire.
16. A des antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps anti-VIH 1/2) ou de syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) connu.
17. A un test positif pour l'hépatite B (par exemple, HBsAg réactif) ou l'hépatite C (par exemple, l'ARN du VHC [qualitatif] est détecté) indiquant une infection aiguë ou chronique, tel que testé pour la greffe.
18. A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours suivant le début prévu du traitement à l'étude.