Checkpoint-Hemmung nach autologer Stammzelltransplantation bei Patienten mit hohem Rezidivrisiko nach der Transplantation (CPIT001)

Einschlusskriterien:

1. Freiwillige unterzeichnete und datierte IRB/IEC-genehmigte schriftliche Einverständniserklärung gemäß den behördlichen und lokalen Richtlinien.
2. Sie müssen am Tag der Unterzeichnung der Einwilligung 18 Jahre oder älter und 80 Jahre oder jünger sein

3. Haben Sie eine bestätigte Diagnose von:

   • (GRUPPE A) De novo diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom, das keine PET-negative vollständige Remission auf eine primäre Rituximab- und Anthracyclin-basierte Multiwirkstoff-Chemotherapie erreicht und zumindest eine stabile Krankheit nach einer Salvage-Chemotherapie beibehält oder Doppel-/Triple-Hit-Merkmale aufweist, die durch Überexpression definiert sind durch Standard-Immunhistochemie von c-MYC plus BCL2 und/oder BCL6 oder Vorhandensein von chromosomalen Translokationen, nachgewiesen durch Break-Apart-FISH mit IGH/MYC plus IGH/BCL2 und/oder IGH/BCL6, und die nur eine Standard-Chemoimmuntherapie mit Rituximab, Cyclophosphamid, Vincristin erhielten und Prednison (R-CHOP) zur Induktion und zeigen nach Konsolidierung oder Salvage-Chemotherapie eine zumindest stabile Erkrankung. Stabile Erkrankung (SD) für Lymphome ist in Anhang B definiert: Lugano-Klassifikation für die Beurteilung des Ansprechens von Non-Hodgkin-Lymphomen.
   • (GRUPPE B) Rezidivierendes diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom mit hohem Risiko, definiert als Rückfall innerhalb eines Jahres nach Abschluss einer Rituximab- und Anthrazyklin-basierten Chemotherapie mit mehreren Wirkstoffen oder ein mittlerer oder hoher sAAIPI (altersadjustierter Internationaler prognostischer Index der zweiten Wahl) bei Rückfall oder Erwerb von Double/Triple-Hit-Merkmalen bei Rückfall (wie in Gruppe A definiert) und mindestens stabiler Erkrankung nach Salvage-Chemotherapie. Patienten mit einer Erstdiagnose eines niedriggradigen/indolenten Non-Hodgkin-Lymphoms (d. h. follikulär, Marginalzone), die einen Rückfall mit histologischer Transformation in ein diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (bestätigt durch Biopsie) aufweisen und die oben dargestellte Definition für Hochrisiko erfüllen, sind ebenfalls geeignet.
   • (GRUPPE C) De-novo-Hochrisiko-T-Zell-Lymphom mit mindestens stabilem Krankheitsverlauf nach Primärtherapie. Hochrisiko-T-Zell-Lymphom ist definiert als Erkrankung im Stadium III oder IV bei der Vorstellung und/oder das Versagen, eine CR nach Erstlinien-Chemotherapie zu erreichen. Patienten mit ALK-positivem ALCL werden von der Studie ausgeschlossen. Patienten mit ALK-negativem ALCL in vollständigem Ansprechen werden von der Studie ausgeschlossen.
   • (GRUPPE D) Rezidivierendes T-Zell-Lymphom mit mindestens stabilem Krankheitsverlauf nach Salvage-Therapie. Patienten mit ALK-positivem ALCL werden von der Studie ausgeschlossen.
4. Als geeignet für eine autologe Stammzelltransplantation gemäß den institutionellen Richtlinien des Blood and Marrow Transplantation Program am John Theurer Cancer Center am Hackensack University Medical Center gelten
5. einen ECOG-Leistungsstatus von 2 oder niedriger haben
6. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen geeignete Verhütungsmethoden anwenden. WOCBP sollte eine angemessene Methode anwenden, um eine Schwangerschaft für 23 Wochen (30 Tage plus die Zeit, die Nivolumab benötigt, um fünf Halbwertszeiten zu durchlaufen) nach der letzten Dosis des Prüfpräparats zu vermeiden.
7. Bei Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) muss innerhalb von 24 Stunden vor Beginn der Behandlung mit Nivolumab ein negativer Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest (Mindestsensitivität 25 IE/l oder äquivalente HCG-Einheiten) vorliegen. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten fortlaufenden Schwangerschaftstests zustimmen, die vor jeder Gabe von Ipilimumab und Nivolumab durchgeführt werden. Siehe Hinweis unten für die Definition von WOCBP.
8. Frauen dürfen nicht stillen.
9. Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, müssen jede Verhütungsmethode mit einer Versagensrate von weniger als 1 % pro Jahr anwenden. Männer, die Nivolumab erhalten und die mit WOCBP sexuell aktiv sind, werden angewiesen, sich für einen Zeitraum von 31 Wochen nach der letzten Dosis des Prüfpräparats an die Empfängnisverhütung zu halten, selbst wenn sie sich einer Vasektomie unterzogen haben. Frauen, die nicht im gebärfähigen Alter sind (dh die postmenopausal oder chirurgisch steril sind, sowie azoospermische Männer benötigen keine Empfängnisverhütung). Siehe Hinweis unten für die Definition von WOCBP.
10. Frauen im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, zwei Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden oder chirurgisch steril zu sein oder für den Verlauf der Studie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation auf heterosexuelle Aktivitäten zu verzichten. Personen im gebärfähigen Alter sind diejenigen, die nicht chirurgisch sterilisiert wurden oder seit > 2 Jahren keine Menstruation mehr hatten. Siehe Hinweis unten für die Definition von WOCBP.

11. Zulässige präparative Transplantationsschemata sind die folgenden:

    • Für Non-Hodgkin-Lymphom-Gruppen (A, B, C, D) BEAM: Carmustin 300 mg/m2 Tag -6, Etoposid 200 mg/m2 und Cytarabin 200 mg/m2 Tag -5 bis -2, Melphalan 140 mg/m2 Tag -1
    • Für Myelomgruppen (E und F) Melphalan 200 mg/m2 Tag -1

Ausschlusskriterien:

1. Hat bekannte aktive Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS) und/oder karzinomatöse Meningitis. Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, vorausgesetzt, sie sind stabil (ohne Nachweis einer Progression durch Bildgebung für mindestens vier Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung und alle neurologischen Symptome sind auf den Ausgangswert zurückgekehrt), haben keine Anzeichen für ein neues oder sich vergrößerndes Gehirn Metastasen und verwenden seit mindestens 7 Tagen vor der Studienbehandlung keine Steroide. Es dürfen auch keine immunsuppressiven Dosen von systemischen Kortikosteroiden (> 10 mg/Tag Prednison-Äquivalente) für mindestens 2 Wochen vor der Verabreichung des Studienmedikaments erforderlich sein. Diese Ausnahme umfasst nicht die karzinomatöse Meningitis, die unabhängig von der klinischen Stabilität ausgeschlossen wird. Hinweis: Die Probanden dürfen topische, okulare, intraartikuläre, intranasale und inhalative Kortikosteroide (mit minimaler systemischer Absorption) verwenden. Physiologische Ersatzdosen von systemischen Kortikosteroiden sind erlaubt, auch wenn > 10 mg/Tag Prednison-Äquivalente. Eine kurze Behandlung mit Kortikosteroiden zur Prophylaxe (z. B. Kontrastmittelallergie) oder zur Behandlung von Nicht-Autoimmunerkrankungen (z. B. Überempfindlichkeitsreaktion vom verzögerten Typ, verursacht durch Kontaktallergene) ist zulässig.
2. Ist nicht in der Lage oder nicht bereit, eine Einverständniserklärung zu unterzeichnen.
3. Hat eine aktive, bekannte oder vermutete Autoimmunerkrankung. Probanden dürfen sich anmelden, wenn sie an Vitiligo, Typ-I-Diabetes mellitus, verbleibender Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunerkrankung leiden, die nur einen Hormonersatz erfordert, Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert, oder Erkrankungen, bei denen ein Wiederauftreten ohne einen externen Auslöser nicht zu erwarten ist
4. Patienten sollten ausgeschlossen werden, wenn sie eine Erkrankung haben, die innerhalb von 14 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments eine systemische Behandlung mit entweder Kortikosteroiden (> 10 mg Prednison-Äquivalente pro Tag) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert. Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatzdosen von > 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt. Hinweis: Die Probanden dürfen topische, okulare, intraartikuläre, intranasale und inhalative Kortikosteroide (mit minimaler systemischer Absorption) verwenden. Physiologische Ersatzdosen von systemischen Kortikosteroiden sind erlaubt, auch wenn > 10 mg/Tag Prednison-Äquivalente. Eine kurze Behandlung mit Kortikosteroiden zur Prophylaxe (z. B. Kontrastmittelallergie) oder zur Behandlung von Nicht-Autoimmunerkrankungen (z. B. Überempfindlichkeitsreaktion vom verzögerten Typ, verursacht durch Kontaktallergene) ist zulässig.
5. Da bei Nivolumab oder Nivolumab/Ipilimumab-Kombinationen die Möglichkeit einer Lebertoxizität besteht, sollten Arzneimittel mit einer Prädisposition für Hepatoxizität bei Patienten, die mit einem Nivolumab-haltigen Regime behandelt werden, mit Vorsicht angewendet werden.
6. Hat eine allogene Stammzelltransplantation erhalten.
7. Hat eine Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen Nivolumab, Ipilimumab oder einen seiner Hilfsstoffe oder schwere Überempfindlichkeitsreaktion auf einen früheren monoklonalen Antikörper.
8. Hatte einen früheren monoklonalen Anti-Krebs-Antikörper (mAb) innerhalb von 4 Wochen vor Tag 1 der Verabreichung der Checkpoint-Inhibitor-Behandlung oder wer sich nicht erholt hat (d. h. t-Verabreichungs-mAb) innerhalb von 4 Wochen vor der Dosis der Studienbehandlung. Rituximab innerhalb dieses Zeitraums ist erlaubt.
9. Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Substitutionstherapie (zB. Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung betrachtet. Hinweis: Die Probanden dürfen topische, okulare, intraartikuläre, intranasale und inhalative Kortikosteroide (mit minimaler systemischer Absorption) verwenden. Physiologische Ersatzdosen von systemischen Kortikosteroiden sind erlaubt, auch wenn > 10 mg/Tag Prednison-Äquivalente. Eine kurze Behandlung mit Kortikosteroiden zur Prophylaxe (z. B. Kontrastmittelallergie) oder zur Behandlung von Nicht-Autoimmunerkrankungen (z. B. Überempfindlichkeitsreaktion vom verzögerten Typ, verursacht durch Kontaktallergene) ist zulässig.
10. Hat eine bekannte Vorgeschichte oder Anzeichen einer aktiven, nicht infektiösen Pneumonitis.
11. Hat eine aktive Infektion, die eine intravenöse systemische Therapie erfordert.
12. Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme liegen könnten, nach Meinung des behandelnden Untersuchers.
13. Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
14. Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Vorscreening oder Screening-Besuch bis 23 Wochen für Frauen und 31 Wochen für Männer nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.
15. Hat eine vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-Mittel, Anti-CTLA-4-Antikörper oder einem anderen Antikörper oder Medikament erhalten, das speziell auf T-Zell-Kostimulation oder Immun-Checkpoint-Wege abzielt.
16. Hat eine bekannte Vorgeschichte des Human Immunodeficiency Virus (HIV) (HIV 1/2-Antikörper) oder ein bekanntes erworbenes Immunschwächesyndrom (AIDS).
17. Hat einen positiven Test auf Hepatitis B (z. B. HBsAg-reaktiv) oder Hepatitis C (z. B. HCV-RNA [qualitativ] wird nachgewiesen), was auf eine akute oder chronische Infektion hinweist, wie für die Transplantation getestet.
18. Hat innerhalb von 30 Tagen vor dem geplanten Beginn der Studientherapie einen Lebendimpfstoff erhalten.