Inhibice kontrolního bodu po autologní transplantaci kmenových buněk u pacientů s vysokým rizikem potransplantační recidivy (CPIT001)

Kritéria pro zařazení:

1. Dobrovolně podepsaný a datovaný písemný informovaný souhlas schválený IRB/IEC v souladu s regulačními a místními směrnicemi.
2. Být v den podpisu souhlasu starší 18 let a 80 let nebo méně

3. Mít potvrzenou diagnózu:

   • (SKUPINA A) De novo difúzní velkobuněčný B lymfom, který nedosahuje PET negativní kompletní odpovědi na primární rituximab a antracyklinovou multiagentovou chemoterapii a alespoň udržuje stabilní onemocnění po záchranné chemoterapii nebo vykazuje znaky dvojitého/trojitého zásahu definované nadměrnou expresí standardní imunohistochemické vyšetření c-MYC plus BCL2 a/nebo BCL6 nebo přítomnost chromozomálních translokací zjištěných metodou break-apart FISH zahrnující IGH/MYC plus IGH/BCL2 a/nebo IGH/BCL6 a kteří dostávali pouze standardní chemoimunoterapii s rituximabem, cyklofosfamidem, vinkristinem a prednison (R-CHOP) pro indukci a přítomné alespoň stabilní onemocnění po konsolidační nebo záchranné chemoterapii. Stabilní onemocnění (SD) pro lymfom je definováno v Příloze B: Luganská klasifikace pro hodnocení odpovědi u nehodgkinského lymfomu.
   • (SKUPINA B) Recidivující vysoce rizikový difuzní velkobuněčný B lymfom definovaný jako recidivující do jednoho roku po dokončení multiagentní chemoterapie na bázi rituximabu a antracyklinů nebo sAAIPI (mezinárodní prognostický index druhé linie přizpůsobený věku) středního nebo vysokého při relapsu nebo získání vlastností dvojitého/trojitého zásahu po relapsu (jak je definováno ve skupině A) a alespoň stabilního onemocnění po záchranné chemoterapii. Pacienti s počáteční diagnózou non-Hodgkinského lymfomu nízkého stupně/indolentního stupně (tj. folikulární, marginální zóna), kteří vykazují relaps s histologickou transformací na difuzní velkobuněčný B lymfom (potvrzený biopsií) a splňují definici vysokého rizika, jak je uvedeno výše, jsou také způsobilí.
   • (SKUPINA C) De novo vysoce rizikový T buněčný lymfom s alespoň stabilním onemocněním po primární terapii. Vysoce rizikový T buněčný lymfom je definován jako onemocnění stadia III nebo IV při projevu a/nebo selhání dosažení CR po chemoterapii v první linii. Pacienti s ALK-pozitivním ALCL budou ze studie vyloučeni. Pacienti s ALK-negativní ALCL v kompletní odpovědi budou ze studie vyloučeni.
   • (SKUPINA D) Recidivující T buněčný lymfom s alespoň stabilním onemocněním po záchranné terapii. Pacienti s ALK-pozitivním ALCL budou ze studie vyloučeni.
4. Být považován za způsobilý pro autologní transplantaci kmenových buněk podle institucionálních směrnic Programu transplantace krve a dřeně v John Theurer Cancer Center v Hackensack University Medical Center
5. Mít výkonnostní stav ECOG 2 nebo nižší
6. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí používat vhodnou metodu(y) antikoncepce. WOCBP by měl používat adekvátní metodu k zabránění otěhotnění po dobu 23 týdnů (30 dní plus doba potřebná k tomu, aby nivolumab podstoupil pět poločasů) po poslední dávce hodnoceného léku.
7. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky HCG) během 24 hodin před zahájením léčby nivolumabem. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test. Ženy ve fertilním věku by měly souhlasit s probíhajícími těhotenskými testy, které se mají provádět před každou dávkou ipilimumabu a nivolumabu. Viz poznámka níže pro definici WOCBP.
8. Ženy nesmí kojit.
9. Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí používat jakoukoli antikoncepční metodu s mírou selhání nižší než 1 % ročně. Muži, kteří dostávají nivolumab a jsou sexuálně aktivní s WOCBP, budou poučeni, aby dodržovali antikoncepci po dobu 31 týdnů po poslední dávce hodnoceného přípravku, a to i v případě, že podstoupili vazektomii. Ženy, které nejsou ve fertilním věku (tj. postmenopauzální nebo chirurgicky sterilní muži, stejně jako azoospermičtí muži antikoncepci nepotřebují). Viz poznámka níže pro definici WOCBP.
10. Ženy ve fertilním věku musí být ochotny používat dvě metody antikoncepce nebo být chirurgicky sterilní nebo se zdržet heterosexuální aktivity v průběhu studie po dobu 120 dnů po poslední dávce studované medikace. Subjekty ve fertilním věku jsou osoby, které nebyly chirurgicky sterilizovány nebo nemají menstruaci déle než 2 roky. Viz poznámka níže pro definici WOCBP.

11. Povolené režimy přípravy na transplantaci jsou následující:

    • Pro skupiny non-Hodgkinských lymfomů (A, B,C,D) BEAM: karmustin 300 mg/m2 den -6, etoposid 200 mg/m2 a cytarabin 200 mg/m2 dny -5 až -2, melfalan 140 mg/m2 den -1
    • Pro myelomové skupiny (E a ​​F) Melfalan 200 mg/m2 den -1

Kritéria vyloučení:

1. Má známé aktivní metastázy do centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitidu. Subjekty s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou stabilní (bez důkazu progrese zobrazovacím vyšetřením po dobu alespoň čtyř týdnů před první dávkou zkušební léčby a jakékoli neurologické příznaky se vrátily na výchozí hodnotu), nemají žádné známky nového nebo zvětšujícího se mozku metastázy a neužívají steroidy alespoň 7 dní před zkušební léčbou. Rovněž nesmí existovat požadavek na imunosupresivní dávky systémových kortikosteroidů (> 10 mg/den ekvivalentů prednisonu) po dobu nejméně 2 týdnů před podáním studovaného léku. Tato výjimka nezahrnuje karcinomatózní meningitidu, která je vyloučena bez ohledu na klinickou stabilitu. Poznámka: Subjektům je povoleno používat topické, oční, intraartikulární, intranazální a inhalační kortikosteroidy (s minimální systémovou absorpcí). Fyziologické substituční dávky systémových kortikosteroidů jsou povoleny, i když > 10 mg/den ekvivalentů prednisonu. Krátkodobá léčba kortikosteroidy pro profylaxi (např. alergie na kontrastní barviva) nebo pro léčbu neautoimunitních stavů (např. opožděná hypersenzitivní reakce způsobená kontaktním alergenem) je povolena.
2. Není schopen nebo ochoten podepsat informovaný souhlas.
3. Má aktivní, známé nebo suspektní autoimunitní onemocnění. Subjektům je povoleno zapsat se, pokud mají vitiligo, diabetes mellitus typu I, reziduální hypotyreózu způsobenou autoimunitním stavem vyžadujícím pouze hormonální substituci, psoriázu nevyžadující systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se neočekává, že se budou opakovat bez vnějšího spouštěče
4. Pacienti by měli být vyloučeni, pokud mají stav vyžadující systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg denních ekvivalentů prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od podání studovaného léku. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční dávky > 10 mg ekvivalentů prednisonu denně jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění. Poznámka: Subjektům je povoleno používat topické, oční, intraartikulární, intranazální a inhalační kortikosteroidy (s minimální systémovou absorpcí). Fyziologické substituční dávky systémových kortikosteroidů jsou povoleny, i když > 10 mg/den ekvivalentů prednisonu. Krátkodobá léčba kortikosteroidy pro profylaxi (např. alergie na kontrastní barviva) nebo pro léčbu neautoimunitních stavů (např. opožděná hypersenzitivní reakce způsobená kontaktním alergenem) je povolena.
5. Protože u nivolumabu nebo kombinací nivolumab/ipilimumab existuje potenciál pro hepatální toxicitu, měly by být léky s predispozicí k hepatotoxicitě používány s opatrností u pacientů léčených režimem obsahujícím nivolumab.
6. Absolvoval alogenní transplantaci kmenových buněk.
7. Má v anamnéze hypersenzitivitu na nivolumab, ipilimumab nebo kteroukoli z jejich pomocných látek nebo závažnou hypersenzitivní reakci na jakoukoli předchozí monoklonální protilátku.
8. Měl předchozí protirakovinnou monoklonální protilátku (mAb) během 4 týdnů před 1. dnem podání kontrolního bodu léčby inhibitorem nebo se neuzdravil (tj. t podání mAb) během 4 týdnů před dávkou zkušební léčby. Rituximab v tomto období je povolen.
9. Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Náhradní terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická kortikosteroidní substituční terapie při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby. Poznámka: Subjektům je povoleno používat topické, oční, intraartikulární, intranazální a inhalační kortikosteroidy (s minimální systémovou absorpcí). Fyziologické substituční dávky systémových kortikosteroidů jsou povoleny, i když > 10 mg/den ekvivalentů prednisonu. Krátkodobá léčba kortikosteroidy pro profylaxi (např. alergie na kontrastní barviva) nebo pro léčbu neautoimunitních stavů (např. opožděná hypersenzitivní reakce způsobená kontaktním alergenem) je povolena.
10. Má známou anamnézu nebo jakýkoli důkaz aktivní, neinfekční pneumonitidy.
11. Má aktivní infekci vyžadující intravenózní systémovou léčbu.
12. má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.
13. Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
14. Je těhotná nebo kojí, nebo očekává početí nebo otce dětí během plánovaného trvání studie, počínaje pre-screeningem nebo screeningovou návštěvou až po 23 týdnů u žen a 31 týdnů u mužů po poslední dávce zkušební léčby.
15. Absolvoval předchozí terapii anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 agens, anti-CTLA-4 protilátkou nebo jakoukoli jinou protilátkou nebo lékem specificky zaměřeným na kostimulaci T-buněk nebo imunitní kontrolní body.
16. Má známou anamnézu viru lidské imunodeficience (HIV) (HIV 1/2 protilátky) nebo známý syndrom získané imunodeficience (AIDS).
17. Má pozitivní test na hepatitidu B (např. HBsAg reaktivní) nebo hepatitidu C (např. je detekována HCV RNA [kvalitativní]), což ukazuje na akutní nebo chronickou infekci, jak bylo testováno na transplantaci.
18. Obdržel živou vakcínu do 30 dnů od plánovaného zahájení studijní terapie.