Ингибирование контрольных точек после аутологичной трансплантации стволовых клеток у пациентов с высоким риском посттрансплантационного рецидива (CPIT001)

Критерии включения:

1. Добровольно подписанная и датированная IRB/IEC письменная форма информированного согласия в соответствии с нормативными и местными правилами.
2. Быть в возрасте 18 лет и старше и 80 лет или младше на день подписания согласия

3. Наличие подтвержденного диагноза:

   • (ГРУППА A) De novo диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома, при которой не удается достичь полного отрицательного ПЭТ-отрицательного ответа на первичную мультиагентную химиотерапию на основе ритуксимаба и антрациклина и, по крайней мере, сохраняется стабильное заболевание после спасительной химиотерапии или проявляются признаки двойного/тройного попадания, определяемые сверхэкспрессией стандартная иммуногистохимия c-MYC плюс BCL2 и/или BCL6 или наличие хромосомных транслокаций, обнаруженных с помощью FISH с разделением на части, с участием IGH/MYC плюс IGH/BCL2 и/или IGH/BCL6, и которые получали только стандартную химиоиммунотерапию ритуксимабом, циклофосфамидом, винкристином и преднизолон (R-CHOP) для индукции и наличия, по крайней мере, стабильного заболевания после консолидации или спасительной химиотерапии. Стабильное заболевание (SD) для лимфомы определено в Приложении B: Классификация Лугано для оценки ответа неходжкинской лимфомы.
   • (ГРУППА B) Рецидивирующая диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома высокого риска, определяемая как рецидив в течение одного года после завершения мультиагентной химиотерапии на основе ритуксимаба и антрациклина или sAAIPI (Международный прогностический индекс второй линии с поправкой на возраст), промежуточный или высокий при рецидиве или приобретение признаков двойного/тройного удара при рецидиве (как определено в группе А) и, по крайней мере, стабильное заболевание после спасительной химиотерапии. Пациенты с первоначальным диагнозом низкозлокачественной/индолентной неходжкинской лимфомы (т. фолликулярная, маргинальная зона), у которых наблюдается рецидив с гистологической трансформацией в диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому (подтвержденную биопсией) и которые соответствуют определению высокого риска, представленному выше, также подходят.
   • (ГРУППА C) Т-клеточная лимфома высокого риска de novo с по крайней мере стабильным заболеванием после первичной терапии. Т-клеточная лимфома высокого риска определяется как болезнь III или IV стадии при появлении и/или неспособности достичь CR после передовой химиотерапии. Пациенты с ALK-положительным ALCL будут исключены из исследования. Пациенты с ALK-отрицательным ALCL с полным ответом будут исключены из исследования.
   • (ГРУППА D) Рецидивирующая Т-клеточная лимфома с по крайней мере стабильным заболеванием после спасительной терапии. Пациенты с ALK-положительным ALCL будут исключены из исследования.
4. Иметь право на аутологичную трансплантацию стволовых клеток в соответствии с институциональными рекомендациями Программы трансплантации крови и костного мозга в Онкологическом центре Джона Тойрера в Медицинском центре Университета Хакенсак.
5. Иметь статус производительности ECOG 2 или ниже
6. Женщины детородного возраста (WOCBP) должны использовать соответствующие методы контрацепции. WOCBP должен использовать адекватный метод, чтобы избежать беременности в течение 23 недель (30 дней плюс время, необходимое для прохождения пяти периодов полувыведения ниволумаба) после последней дозы исследуемого препарата.
7. Женщины детородного возраста (WOCBP) должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке крови или моче (минимальная чувствительность 25 МЕ/л или эквивалентных единиц ХГЧ) в течение 24 часов до начала приема ниволумаба. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность. Субъекты женского пола детородного возраста должны согласиться на постоянное тестирование на беременность, которое должно проводиться перед каждым приемом ипилимумаба и ниволумаба. См. примечание ниже для определения WOCBP.
8. Женщины не должны кормить грудью.
9. Мужчины, ведущие половую жизнь с WOCBP, должны использовать любой метод контрацепции с частотой неудач менее 1% в год. Мужчинам, получающим ниволумаб и ведущим половую жизнь с WOCBP, будет предписано соблюдать меры контрацепции в течение 31 недели после приема последней дозы исследуемого препарата, даже если у них была вазэктомия. Женщинам, не способным к деторождению (т. е. в постменопаузе или хирургически бесплодным, а также мужчинам с азооспермией, контрацепция не требуется). См. примечание ниже для определения WOCBP.
10. Женщины детородного возраста должны быть готовы использовать два метода контроля над рождаемостью или быть хирургически бесплодными, или воздерживаться от гетеросексуальной активности в ходе исследования в течение 120 дней после последней дозы исследуемого препарата. Субъектами с детородным потенциалом являются те, кто не подвергался хирургической стерилизации или у которых не было менструаций в течение > 2 лет. См. примечание ниже для определения WOCBP.

11. Допустимые схемы подготовки к трансплантации следующие:

    • Для групп неходжкинской лимфомы (A, B, C, D) BEAM: кармустин 300 мг/м2 в день -6, этопозид 200 мг/м2 и цитарабин 200 мг/м2 в день от -5 до -2, мелфалан 140 мг/м2 в день -1
    • Для групп миеломы (E и F) Мелфалан 200 мг/м2 день -1

Критерий исключения:

1. Известны активные метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозный менингит. Субъекты с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они стабильны (без признаков прогрессирования с помощью визуализации в течение как минимум четырех недель до первой дозы пробного лечения и любые неврологические симптомы вернулись к исходному уровню), не имеют признаков нового или увеличенного головного мозга. метастазы и не используют стероиды по крайней мере за 7 дней до пробного лечения. Также не должно быть необходимости в иммуносупрессивных дозах системных кортикостероидов (> 10 мг/день в эквиваленте преднизолона) в течение как минимум 2 недель до введения исследуемого препарата. Это исключение не включает карциноматозный менингит, который исключается независимо от клинической стабильности. Примечание. Субъектам разрешается использовать местные, глазные, внутрисуставные, интраназальные и ингаляционные кортикостероиды (с минимальной системной абсорбцией). Разрешены физиологические заместительные дозы системных кортикостероидов, даже если эквиваленты преднизолона > 10 мг/день. Допускается короткий курс кортикостероидов для профилактики (например, аллергии на контрастное вещество) или для лечения неаутоиммунных состояний (например, реакции гиперчувствительности замедленного типа, вызванной контактным аллергеном).
2. Не может или не желает подписывать информированное согласие.
3. Имеет активное, известное или подозреваемое аутоиммунное заболевание. Субъектам разрешается зарегистрироваться, если у них есть витилиго, сахарный диабет I типа, остаточный гипотиреоз из-за аутоиммунного состояния, требующего только заместительной гормональной терапии, псориаз, не требующий системного лечения, или состояния, рецидив которых не ожидается при отсутствии внешнего триггера.
4. Пациенты должны быть исключены, если у них есть состояние, требующее системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг эквивалента преднизолона в день), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после введения исследуемого препарата. При отсутствии активного аутоиммунного заболевания разрешены ингаляционные или местные стероиды и дозы заместительной терапии надпочечников > 10 мг эквивалента преднизолона в день. Примечание. Субъектам разрешается использовать местные, глазные, внутрисуставные, интраназальные и ингаляционные кортикостероиды (с минимальной системной абсорбцией). Разрешены физиологические заместительные дозы системных кортикостероидов, даже если эквиваленты преднизолона > 10 мг/день. Допускается короткий курс кортикостероидов для профилактики (например, аллергии на контрастное вещество) или для лечения неаутоиммунных состояний (например, реакции гиперчувствительности замедленного типа, вызванной контактным аллергеном).
5. Поскольку ниволумаб или комбинации ниволумаб/ипилимумаб могут вызывать гепатотоксичность, препараты с предрасположенностью к гепатотоксичности следует применять с осторожностью у пациентов, получающих лечение по схеме, содержащей ниволумаб.
6. Получил аллогенную трансплантацию стволовых клеток.
7. Имеет в анамнезе гиперчувствительность к ниволумабу, ипилимумабу или любому из его вспомогательных веществ или тяжелую реакцию гиперчувствительности к любому предыдущему моноклональному антителу.
8. Имели предшествующее противораковое моноклональное антитело (mAb) в течение 4 недель до 1-го дня лечения ингибитором контрольной точки или не выздоровели (т. е. введение mAb) в течение 4 недель до дозы пробного лечения. Ритуксимаб в этот период разрешен.
9. Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (т. тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения. Примечание. Субъектам разрешается использовать местные, глазные, внутрисуставные, интраназальные и ингаляционные кортикостероиды (с минимальной системной абсорбцией). Разрешены физиологические заместительные дозы системных кортикостероидов, даже если эквиваленты преднизолона > 10 мг/день. Допускается короткий курс кортикостероидов для профилактики (например, аллергии на контрастное вещество) или для лечения неаутоиммунных состояний (например, реакции гиперчувствительности замедленного типа, вызванной контактным аллергеном).
10. Известный анамнез или любые признаки активного неинфекционного пневмонита.
11. Имеет активную инфекцию, требующую внутривенной системной терапии.
12. имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо заболевании, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в интересах субъекта участвовать; по мнению лечащего следователя.
13. Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в соответствии с требованиями судебного разбирательства.
14. Беременность или кормление грудью, или ожидание зачатия или отцовства детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с предварительного скрининга или визита для скрининга до 23 недель для женщин и 31 недели для мужчин после последней дозы пробного лечения.
15. Получал предшествующую терапию анти-PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2 агентом, анти-CTLA-4 антителом или любым другим антителом или препаратом, специально нацеленным на костимуляцию Т-клеток или пути иммунных контрольных точек.
16. Имеет известный анамнез вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (антитела к ВИЧ 1/2) или известный синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД).
17. Имеет положительный результат теста на гепатит B (например, реактивный HBsAg) или гепатит C (например, обнаружена РНК ВГС [качественный]), что указывает на острую или хроническую инфекцию, что подтверждается тестом на трансплантацию.
18. Получил живую вакцину в течение 30 дней после запланированного начала исследуемой терапии.