Zahamowanie punktu kontrolnego po autologicznym przeszczepieniu komórek macierzystych u pacjentów z wysokim ryzykiem nawrotu po przeszczepie (CPIT001)

Kryteria przyjęcia:

1. Dobrowolny, podpisany i opatrzony datą formularz pisemnej świadomej zgody zatwierdzony przez IRB/IEC zgodnie z przepisami i lokalnymi wytycznymi.
2. Mieć 18 lat lub więcej i 80 lat lub mniej w dniu podpisania zgody

3. Mieć potwierdzoną diagnozę:

   • (GRUPA A) De novo rozlany chłoniak z dużych limfocytów B, u którego nie uzyskano całkowitej odpowiedzi PET-ujemnej na pierwotną chemioterapię wielolekową opartą na rytuksymabie i antracyklinie i co najmniej utrzymuje się stabilnie po chemioterapii ratunkowej lub występują cechy podwójnego/potrójnego trafienia określone przez nadekspresję przez standardowa immunohistochemia c-MYC plus BCL2 i/lub BCL6 lub obecność translokacji chromosomowych wykryta przez rozbicie FISH z udziałem IGH/MYC plus IGH/BCL2 i/lub IGH/BCL6 i który otrzymał tylko standardową chemioimmunoterapię z rytuksymabem, cyklofosfamidem, winkrystyną i prednizon (R-CHOP) do indukcji i przynajmniej stabilizacja choroby po chemioterapii konsolidacyjnej lub ratunkowej. Stabilizację choroby (SD) dla chłoniaka zdefiniowano w Załączniku B: Klasyfikacja Lugano do oceny odpowiedzi chłoniaka nieziarniczego.
   • (GRUPA B) Nawracający chłoniak rozlany z dużych komórek B wysokiego ryzyka zdefiniowany jako nawrót w ciągu jednego roku od zakończenia wielolekowej chemioterapii opartej na rytuksymabie i antracyklinie lub sAAIPI (międzynarodowy wskaźnik prognostyczny skorygowany o wiek drugiego rzutu) średni lub wysoki w momencie nawrotu lub nabycie cech podwójnego/potrójnego trafienia po nawrocie (zgodnie z definicją w grupie A) i co najmniej stabilizacja choroby po chemioterapii ratunkowej. Pacjenci ze wstępnym rozpoznaniem chłoniaka nieziarniczego o niskim stopniu złośliwości/indolentnego (tj. pęcherzykowa, strefa brzeżna), u których występuje nawrót z histologiczną transformacją w rozlanego chłoniaka z dużych komórek B (potwierdzone biopsją) i spełniają definicję wysokiego ryzyka przedstawioną powyżej, również kwalifikują się.
   • (GRUPA C) De novo chłoniak T-komórkowy wysokiego ryzyka z co najmniej stabilną chorobą po leczeniu pierwotnym. Chłoniak z komórek T wysokiego ryzyka definiuje się jako stadium III lub IV choroby w momencie rozpoznania i/lub nieosiągnięcia CR po chemioterapii pierwszego rzutu. Pacjenci z ALCL-dodatnim ALCL zostaną wykluczeni z badania. Pacjenci z ALCL-ujemną ALCL z całkowitą odpowiedzią zostaną wykluczeni z badania.
   • (GRUPA D) Nawracający chłoniak z komórek T z co najmniej stabilną chorobą po terapii ratunkowej. Pacjenci z ALCL-dodatnim ALCL zostaną wykluczeni z badania.
4. Być uznanym za kwalifikującego się do autologicznego przeszczepu komórek macierzystych zgodnie z instytucjonalnymi wytycznymi Programu Transplantacji Krwi i Szpiku w John Theurer Cancer Center w Hackensack University Medical Center
5. Mieć status wydajności ECOG równy 2 lub niższy
6. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą stosować odpowiednie metody antykoncepcji. WOCBP powinien zastosować adekwatną metodę, aby uniknąć ciąży przez 23 tygodnie (30 dni plus czas wymagany do pięciu okresów półtrwania niwolumabu) po ostatniej dawce badanego leku.
7. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu (minimalna czułość 25 j.m./l lub równoważne jednostki HCG) w ciągu 24 godzin przed rozpoczęciem podawania niwolumabu. Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy. Kobiety w wieku rozrodczym powinny wyrazić zgodę na ciągłe wykonywanie testów ciążowych przed podaniem każdej dawki ipilimumabu i niwolumabu. Zobacz Uwaga poniżej, aby zapoznać się z definicją WOCBP.
8. Kobiety nie mogą karmić piersią.
9. Mężczyźni aktywni seksualnie z WOCBP muszą stosować każdą metodę antykoncepcji, której odsetek niepowodzeń wynosi mniej niż 1% rocznie. Mężczyźni otrzymujący niwolumab i aktywni seksualnie z WOCBP zostaną poinstruowani, aby stosowali antykoncepcję przez okres 31 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki badanego produktu, nawet jeśli przeszli wazektomię. Kobiety, które nie są w wieku rozrodczym (tj. które są po menopauzie lub są sterylne chirurgicznie, jak również mężczyźni z azoospermią nie wymagają antykoncepcji). Zobacz Uwaga poniżej, aby zapoznać się z definicją WOCBP.
10. Kobiety w wieku rozrodczym muszą być chętne do stosowania dwóch metod kontroli urodzeń lub być bezpłodne chirurgicznie lub powstrzymać się od aktywności heteroseksualnej w trakcie trwania badania przez 120 dni po ostatniej dawce badanego leku. Pacjentki mogące zajść w ciążę to osoby, które nie były sterylizowane chirurgicznie lub nie były wolne od miesiączki przez > 2 lata. Zobacz Uwaga poniżej, aby zapoznać się z definicją WOCBP.

11. Dopuszczalne schematy przygotowawcze do przeszczepu to:

    • Dla grup chłoniaków nieziarniczych (A, B, C, D) BEAM: karmustyna 300 mg/m2 dzień -6, etopozyd 200 mg/m2 i cytarabina 200 mg/m2 dzień -5 do -2, melfalan 140 mg/m2 dzień -1
    • Dla grup szpiczaka (E i F) Melfalan 200 mg/m2 dzień -1

Kryteria wyłączenia:

1. Ma znane przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć pod warunkiem, że ich stan jest stabilny (bez dowodów progresji w badaniu obrazowym przez co najmniej cztery tygodnie przed pierwszą dawką leczenia próbnego i wszelkie objawy neurologiczne powróciły do ​​wartości wyjściowych), nie mają dowodów na nowy lub powiększający się mózg przerzutów i nie stosują sterydów przez co najmniej 7 dni przed próbnym leczeniem. Nie może być również wymagane stosowanie immunosupresyjnych dawek ogólnoustrojowych kortykosteroidów (> 10 mg/dzień równoważnych prednizonowi) przez co najmniej 2 tygodnie przed podaniem badanego leku. Wyjątek ten nie obejmuje raka opon mózgowo-rdzeniowych, które jest wykluczone niezależnie od stabilności klinicznej. Uwaga: Pacjentom wolno stosować miejscowo, do oczu, dostawowo, donosowo i wziewnie kortykosteroidy (przy minimalnym wchłanianiu ogólnoustrojowym). Fizjologiczne dawki zastępcze ogólnoustrojowych kortykosteroidów są dozwolone, nawet jeśli > 10 mg/dobę odpowiada prednizonowi. Dozwolona jest krótka seria kortykosteroidów w profilaktyce (np. alergia na środek kontrastowy) lub w leczeniu stanów nieautoimmunologicznych (np. reakcja nadwrażliwości typu późnego wywołana przez alergen kontaktowy).
2. Nie może lub nie chce podpisać świadomej zgody.
3. Ma aktywną, znaną lub podejrzewaną chorobę autoimmunologiczną. Pacjenci mogą się zapisać, jeśli mają bielactwo, cukrzycę typu I, resztkową niedoczynność tarczycy spowodowaną chorobą autoimmunologiczną wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, łuszczycę niewymagającą leczenia ogólnoustrojowego lub stany, które nie spodziewają się nawrotu przy braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego
4. Pacjentów należy wykluczyć, jeśli mają stan wymagający leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (odpowiednik > 10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od podania badanego leku. Wziewne lub miejscowe steroidy i nadnercza w dawkach równoważnych >10 mg prednizonu na dobę są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej. Uwaga: Pacjentom wolno stosować miejscowo, do oczu, dostawowo, donosowo i wziewnie kortykosteroidy (przy minimalnym wchłanianiu ogólnoustrojowym). Fizjologiczne dawki zastępcze ogólnoustrojowych kortykosteroidów są dozwolone, nawet jeśli > 10 mg/dobę odpowiada prednizonowi. Dozwolona jest krótka seria kortykosteroidów w profilaktyce (np. alergia na środek kontrastowy) lub w leczeniu stanów nieautoimmunologicznych (np. reakcja nadwrażliwości typu późnego wywołana przez alergen kontaktowy).
5. Ponieważ niwolumab lub połączenia niwolumabu z ipilimumabem mogą powodować toksyczne działanie na wątrobę, należy zachować ostrożność podczas stosowania leków predysponujących do hepatotoksyczności u pacjentów leczonych według schematu zawierającego niwolumab.
6. Otrzymał allogeniczny przeszczep komórek macierzystych.
7. Ma historię nadwrażliwości na niwolumab, ipilimumab lub którąkolwiek substancję pomocniczą lub ciężką reakcję nadwrażliwości na jakiekolwiek wcześniejsze przeciwciało monoklonalne.
8. Miał wcześniej przeciwnowotworowe przeciwciało monoklonalne (mAb) w ciągu 4 tygodni przed 1. dniem podawania inhibitora punktu kontrolnego lub który nie wyzdrowiał (tj. po podaniu tmAb) w ciągu 4 tygodni przed dawką leczenia próbnego. Rytuksymab w tym okresie jest dozwolony.
9. Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia systemowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego. Uwaga: Pacjentom wolno stosować miejscowo, do oczu, dostawowo, donosowo i wziewnie kortykosteroidy (przy minimalnym wchłanianiu ogólnoustrojowym). Fizjologiczne dawki zastępcze ogólnoustrojowych kortykosteroidów są dozwolone, nawet jeśli > 10 mg/dobę odpowiada prednizonowi. Dozwolona jest krótka seria kortykosteroidów w profilaktyce (np. alergia na środek kontrastowy) lub w leczeniu stanów nieautoimmunologicznych (np. reakcja nadwrażliwości typu późnego wywołana przez alergen kontaktowy).
10. Znana historia lub jakiekolwiek dowody aktywnego, niezakaźnego zapalenia płuc.
11. Ma czynną infekcję wymagającą dożylnego leczenia ogólnoustrojowego.
12. Ma historię lub obecne dowody na jakiekolwiek schorzenie, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika, w opinii prowadzącego badanie.
13. Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania.
14. Jest w ciąży lub karmi piersią lub spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wstępnej wizyty przesiewowej lub wizyty przesiewowej przez 23 tygodnie w przypadku kobiet i 31 tygodni w przypadku mężczyzn po ostatniej dawce badanego leku.
15. Był wcześniej leczony środkiem anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2, przeciwciałem anty-CTLA-4 lub jakimkolwiek innym przeciwciałem lub lekiem specyficznie ukierunkowanym na kostymulację limfocytów T lub szlaki immunologicznego punktu kontrolnego.
16. Ma znaną historię ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) (przeciwciała HIV 1/2) lub znany zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS).
17. Ma pozytywny wynik testu na zapalenie wątroby typu B (np. HBsAg z reaktywnością) lub zapalenia wątroby typu C (np. wykryto RNA HCV [jakościowo]) wskazujący na ostrą lub przewlekłą infekcję, zgodnie z testem do przeszczepu.
18. Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni od planowanego rozpoczęcia badanej terapii.