Inibizione del punto di controllo dopo trapianto di cellule staminali autologhe in pazienti ad alto rischio di recidiva post-trapianto (CPIT001)

Criterio di inclusione:

1. Modulo di consenso informato scritto volontario firmato e datato approvato dall'IRB/IEC in conformità con le linee guida normative e locali.
2. Avere almeno 18 anni e 80 anni o meno il giorno della firma del consenso

3. Avere una diagnosi confermata di:

   • (GRUPPO A) Linfoma diffuso de novo a grandi cellule B che non riesce a ottenere una risposta completa PET negativa alla chemioterapia multiagente primaria a base di rituximab e antraciclina e mantiene almeno la malattia stabile dopo la chemioterapia di salvataggio o presenta caratteristiche di doppio/triplo colpo definite dalla sovraespressione di immunoistochimica standard di c-MYC più BCL2 e/o BCL6 o presenza di traslocazioni cromosomiche rilevate mediante FISH break-apart che coinvolge IGH/MYC più IGH/BCL2 e/o IGH/BCL6 e che hanno ricevuto solo chemioimmunoterapia standard con rituximab, ciclofosfamide, vincristina e prednisone (R-CHOP) per l'induzione e presentano una malattia almeno stabile dopo il consolidamento o la chemioterapia di salvataggio. La malattia stabile (SD) per il linfoma è definita nell'Appendice B: Classificazione di Lugano per la valutazione della risposta del linfoma non Hodgkin.
   • (GRUPPO B) Linfoma diffuso a grandi cellule B ricorrente ad alto rischio definito come recidivante entro un anno dal completamento della chemioterapia multiagente a base di rituximab e antracicline o un sAAIPI (indice prognostico internazionale aggiustato per età di seconda linea) intermedio o alto alla recidiva o acquisizione di caratteristiche double/triple hit in caso di recidiva (come definita nel gruppo A) e malattia almeno stabile dopo chemioterapia di salvataggio. Pazienti con una diagnosi iniziale di linfoma non-Hodgkin di basso grado/indolente (es. follicolare, zona marginale) che presentano recidiva con trasformazione istologica in linfoma diffuso a grandi cellule B (confermato da biopsia) e soddisfano la definizione di alto rischio come sopra presentata.
   • (GRUPPO C) Linfoma a cellule T ad alto rischio de novo con malattia almeno stabile dopo terapia primaria. Il linfoma a cellule T ad alto rischio è definito come malattia in stadio III o IV alla presentazione e/o mancato raggiungimento della CR dopo chemioterapia di prima linea. I pazienti con ALCL ALK-positivo saranno esclusi dallo studio. I pazienti con ALCL ALK-negativo in risposta completa saranno esclusi dallo studio.
   • (GRUPPO D) Linfoma a cellule T ricorrente con malattia almeno stabile dopo terapia di salvataggio. I pazienti con ALCL ALK-positivo saranno esclusi dallo studio.
4. Essere considerato idoneo per un trapianto di cellule staminali autologhe secondo le linee guida istituzionali del programma di trapianto di sangue e midollo presso il John Theurer Cancer Center presso l'Hackensack University Medical Center
5. Avere un performance status ECOG di 2 o inferiore
6. Le donne in età fertile (WOCBP) devono utilizzare uno o più metodi contraccettivi appropriati. Il WOCBP deve utilizzare un metodo adeguato per evitare la gravidanza per 23 settimane (30 giorni più il tempo necessario affinché nivolumab subisca cinque emivite) dopo l'ultima dose del farmaco sperimentale.
7. Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima 25 UI/L o unità equivalenti di HCG) entro 24 ore prima dell'inizio del trattamento con nivolumab. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero. Le donne in età fertile devono acconsentire al test di gravidanza in corso, da eseguire prima di ogni somministrazione di ipilimumab e nivolumab. Vedere la nota di seguito per la definizione di WOCBP.
8. Le donne non devono allattare.
9. Gli uomini sessualmente attivi con WOCBP devono utilizzare qualsiasi metodo contraccettivo con un tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno. Gli uomini che ricevono nivolumab e che sono sessualmente attivi con WOCBP saranno istruiti ad aderire alla contraccezione per un periodo di 31 settimane dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale, anche se hanno subito una vasectomia. Le donne che non sono in età fertile (ossia, che sono in postmenopausa o sterilizzate chirurgicamente così come gli uomini azoospermici non necessitano di contraccezione). Vedere la nota di seguito per la definizione di WOCBP.
10. Le donne in età fertile devono essere disposte a utilizzare due metodi di controllo delle nascite o essere chirurgicamente sterili o astenersi dall'attività eterosessuale per il corso dello studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. I soggetti potenzialmente fertili sono quelli che non sono stati sterilizzati chirurgicamente o che non sono stati liberi dalle mestruazioni per > 2 anni. Vedere la nota di seguito per la definizione di WOCBP.

11. I regimi di preparazione al trapianto consentiti sono i seguenti:

    • Per i gruppi di linfoma non-Hodgkin (A, B, C, D) BEAM: carmustina 300 mg/m2 giorno -6, etoposide 200 mg/m2 e citarabina 200 mg/m2 giorni da -5 a -2, melfalan 140 mg/m2 giorno -1
    • Per i gruppi di mieloma (E e F) Melfalan 200 mg/m2 giorno -1

Criteri di esclusione:

1. Ha conosciuto metastasi attive del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa. I soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano stabili (senza evidenza di progressione mediante imaging per almeno quattro settimane prima della prima dose del trattamento di prova e che qualsiasi sintomo neurologico sia tornato al basale), non abbiano evidenza di nuova o ingrossamento del cervello metastasi e non usano steroidi per almeno 7 giorni prima del trattamento di prova. Inoltre, non devono essere richieste dosi immunosoppressive di corticosteroidi sistemici (equivalenti di prednisone > 10 mg/die) per almeno 2 settimane prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio. Questa eccezione non include la meningite carcinomatosa, che è esclusa indipendentemente dalla stabilità clinica. Nota: i soggetti possono utilizzare corticosteroidi topici, oculari, intrarticolari, intranasali e inalatori (con assorbimento sistemico minimo). Sono consentite dosi sostitutive fisiologiche di corticosteroidi sistemici, anche se > 10 mg/die equivalenti di prednisone. È consentito un breve ciclo di corticosteroidi per la profilassi (p. es., allergia ai mezzi di contrasto) o per il trattamento di condizioni non autoimmuni (p. es., reazione di ipersensibilità di tipo ritardato causata da allergene da contatto).
2. Non è in grado o non vuole firmare il consenso informato.
3. Ha una malattia autoimmune attiva, nota o sospetta. I soggetti possono iscriversi se hanno vitiligine, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a condizione autoimmune che richiede solo la sostituzione ormonale, psoriasi che non richiede un trattamento sistemico o condizioni che non dovrebbero ripresentarsi in assenza di un fattore scatenante esterno
4. I pazienti devono essere esclusi se hanno una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg al giorno equivalenti di prednisone) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla somministrazione del farmaco in studio. Gli steroidi per via inalatoria o topica e le dosi surrenaliche sostitutive > 10 mg di equivalenti giornalieri di prednisone sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva. Nota: i soggetti possono utilizzare corticosteroidi topici, oculari, intrarticolari, intranasali e inalatori (con assorbimento sistemico minimo). Sono consentite dosi sostitutive fisiologiche di corticosteroidi sistemici, anche se > 10 mg/die equivalenti di prednisone. È consentito un breve ciclo di corticosteroidi per la profilassi (p. es., allergia ai mezzi di contrasto) o per il trattamento di condizioni non autoimmuni (p. es., reazione di ipersensibilità di tipo ritardato causata da allergene da contatto).
5. Poiché esiste la possibilità di tossicità epatica con nivolumab o le combinazioni nivolumab/ipilimumab, i farmaci con predisposizione all'epatotossicità devono essere usati con cautela nei pazienti trattati con un regime contenente nivolumab.
6. Ha ricevuto un trapianto di cellule staminali allogeniche.
7. Ha una storia di ipersensibilità a nivolumab, ipilimumab o uno qualsiasi dei suoi eccipienti, o grave reazione di ipersensibilità a qualsiasi precedente anticorpo monoclonale.
8. - Ha avuto un precedente anticorpo monoclonale antitumorale (mAb) entro 4 settimane prima del giorno 1 della somministrazione del trattamento con inibitori del checkpoint o che non si è ripreso (ovvero, t somministrazione di mAb) entro 4 settimane prima della dose del trattamento di prova. Rituximab entro tale periodo è consentito.
9. Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). Terapia sostitutiva (es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico. Nota: i soggetti possono utilizzare corticosteroidi topici, oculari, intrarticolari, intranasali e inalatori (con assorbimento sistemico minimo). Sono consentite dosi sostitutive fisiologiche di corticosteroidi sistemici, anche se > 10 mg/die equivalenti di prednisone. È consentito un breve ciclo di corticosteroidi per la profilassi (p. es., allergia ai mezzi di contrasto) o per il trattamento di condizioni non autoimmuni (p. es., reazione di ipersensibilità di tipo ritardato causata da allergene da contatto).
10. Ha una storia nota o qualsiasi evidenza di polmonite attiva non infettiva.
11. Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica per via endovenosa.
12. Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante.
13. Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.
14. È incinta o sta allattando o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di pre-screening o screening fino a 23 settimane per le femmine e 31 settimane per i maschi dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale.
15. Ha ricevuto una precedente terapia con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anticorpo anti-CTLA-4 o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla costimolazione delle cellule T o ai percorsi del checkpoint immunitario.
16. Ha una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota (AIDS).
17. Ha un test positivo per l'epatite B (ad esempio, HBsAg reattivo) o l'epatite C (ad esempio, viene rilevato HCV RNA [qualitativo]) che indica un'infezione acuta o cronica, come testato per il trapianto.
18. - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni dall'inizio pianificato della terapia in studio.