Inibição do ponto de verificação após transplante autólogo de células-tronco em pacientes com alto risco de recorrência pós-transplante (CPIT001)

Critério de inclusão:

1. Formulário de consentimento informado por escrito aprovado pelo IRB/IEC, assinado voluntariamente e datado, de acordo com as diretrizes regulatórias e locais.
2. Ter 18 anos ou mais e 80 anos ou menos no dia da assinatura do consentimento

3. Ter um diagnóstico confirmado de:

   • (GRUPO A) Linfoma difuso de grandes células B de novo que falha em atingir uma resposta PET negativa completa à quimioterapia multiagente baseada em rituximabe primário e antraciclina e pelo menos mantém a doença estável após a quimioterapia de resgate ou apresenta características de duplo/triplo hit definidas por superexpressão por imuno-histoquímica padrão de c-MYC mais BCL2 e/ou BCL6 ou presença de translocações cromossômicas detectadas por FISH break-apart envolvendo IGH/MYC mais IGH/BCL2 e/ou IGH/BCL6 e que receberam apenas quimioimunoterapia padrão com rituximabe, ciclofosfamida, vincristina e prednisona (R-CHOP) para indução e apresentar pelo menos doença estável após consolidação ou quimioterapia de resgate. Doença estável (SD) para linfoma é definida no Apêndice B: Classificação de Lugano para Avaliação de Resposta de Linfoma Não-Hodgkin.
   • (GRUPO B) Linfoma difuso de grandes células B de alto risco recorrente definido como recidiva dentro de um ano após a conclusão da quimioterapia multiagente baseada em rituximabe e antraciclina ou um sAAIPI (Índice Prognóstico Internacional ajustado para idade de segunda linha) intermediário ou alto na recaída ou aquisição de características de duplo/triplo sucesso na recidiva (conforme definido no grupo A) e pelo menos doença estável após quimioterapia de resgate. Pacientes com diagnóstico inicial de linfoma não Hodgkin indolente/de baixo grau (isto é, folicular, zona marginal) que apresentam recidiva com transformação histológica para linfoma difuso de grandes células B (confirmado por biópsia) e atendem à definição de alto risco apresentada acima, também são elegíveis.
   • (GRUPO C) Linfoma de células T de novo de alto risco com pelo menos doença estável após terapia primária. Linfoma de células T de alto risco é definido como doença em estágio III ou IV na apresentação e/ou falha em atingir RC após a quimioterapia de primeira linha. Os pacientes com ALCL ALK-positivo serão excluídos do estudo. Os pacientes com ALCL ALK-negativo em resposta completa serão excluídos do estudo.
   • (GRUPO D) Linfoma recorrente de células T com pelo menos doença estável após terapia de resgate. Os pacientes com ALCL ALK-positivo serão excluídos do estudo.
4. Ser considerado elegível para um transplante autólogo de células-tronco de acordo com as diretrizes institucionais do Programa de Transplante de Sangue e Medula no John Theurer Cancer Center no Hackensack University Medical Center
5. Ter um status de desempenho ECOG de 2 ou inferior
6. Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem usar métodos contraceptivos apropriados. O WOCBP deve usar um método adequado para evitar a gravidez por 23 semanas (30 dias mais o tempo necessário para o nivolumab passar por cinco meias-vidas) após a última dose do medicamento experimental.
7. As mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez negativo no soro ou na urina (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de HCG) nas 24 horas anteriores ao início do nivolumab. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem concordar com o teste de gravidez em andamento, a ser realizado antes de cada administração de ipilimumabe e nivolumabe. Veja a nota abaixo para a definição de WOCBP.
8. As mulheres não devem estar amamentando.
9. Homens sexualmente ativos com WOCBP devem usar qualquer método contraceptivo com uma taxa de falha inferior a 1% ao ano. Homens recebendo nivolumab e que são sexualmente ativos com WOCBP serão instruídos a aderir à contracepção por um período de 31 semanas após a última dose do produto experimental, mesmo que tenham feito vasectomia. As mulheres que não têm potencial para engravidar (ou seja, que estão na pós-menopausa ou cirurgicamente estéreis, assim como os homens azoospérmicos, não precisam de contracepção). Veja a nota abaixo para a definição de WOCBP.
10. Mulheres com potencial para engravidar devem estar dispostas a usar dois métodos de controle de natalidade ou ser cirurgicamente estéreis, ou abster-se de atividade heterossexual durante o estudo até 120 dias após a última dose da medicação do estudo. Indivíduos com potencial para engravidar são aqueles que não foram esterilizados cirurgicamente ou não estiveram livres da menstruação por > 2 anos. Veja a nota abaixo para a definição de WOCBP.

11. Os regimes de preparação para transplante permitidos são os seguintes:

    • Para grupos de linfoma não Hodgkin (A, B, C, D) BEAM: carmustina 300 mg/m2 dia -6, etoposido 200 mg/m2 e citarabina 200 mg/m2 dias -5 a -2, melfalano 140 mg/m2 dia -1
    • Para grupos de Mieloma (E e F) Melfalano 200 mg/m2 dia -1

Critério de exclusão:

1. Tem metástases ativas conhecidas no sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa. Indivíduos com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam estáveis ​​(sem evidência de progressão por imagem por pelo menos quatro semanas antes da primeira dose do tratamento experimental e quaisquer sintomas neurológicos tenham retornado à linha de base), não tenham evidência de crescimento cerebral novo ou metástases e não estão usando esteróides por pelo menos 7 dias antes do tratamento experimental. Também não deve haver necessidade de doses imunossupressoras de corticosteroides sistêmicos (> 10 mg/dia equivalentes a prednisona) por pelo menos 2 semanas antes da administração do medicamento em estudo. Esta exceção não inclui a meningite carcinomatosa, que é excluída independentemente da estabilidade clínica. Nota: Os indivíduos estão autorizados a usar corticosteroides tópicos, oculares, intra-articulares, intranasais e inalatórios (com absorção sistêmica mínima). Doses de reposição fisiológica de corticosteroides sistêmicos são permitidas, mesmo se equivalentes a prednisona > 10 mg/dia. É permitido um breve curso de corticosteroides para profilaxia (por exemplo, alergia a corantes de contraste) ou para tratamento de condições não autoimunes (por exemplo, reação de hipersensibilidade do tipo retardada causada por alérgeno de contato).
2. É incapaz ou não quer assinar o consentimento informado.
3. Tem uma doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita. Os indivíduos podem se inscrever se tiverem vitiligo, diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo residual devido a condição autoimune que exija apenas reposição hormonal, psoríase que não exija tratamento sistêmico ou condições sem expectativa de recorrência na ausência de um gatilho externo
4. Os pacientes devem ser excluídos se tiverem uma condição que requeira tratamento sistêmico com corticosteróides (> 10 mg equivalentes diários de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a administração do medicamento em estudo. Esteroides tópicos ou inalatórios e doses de reposição adrenal > equivalentes diários de 10 mg de prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa. Nota: Os indivíduos estão autorizados a usar corticosteroides tópicos, oculares, intra-articulares, intranasais e inalatórios (com absorção sistêmica mínima). Doses de reposição fisiológica de corticosteroides sistêmicos são permitidas, mesmo se equivalentes a prednisona > 10 mg/dia. É permitido um breve curso de corticosteroides para profilaxia (por exemplo, alergia a corantes de contraste) ou para tratamento de condições não autoimunes (por exemplo, reação de hipersensibilidade do tipo retardada causada por alérgeno de contato).
5. Como existe potencial para toxicidade hepática com nivolumab ou combinações de nivolumab/ipilimumab, os medicamentos com predisposição para hepatotoxicidade devem ser usados ​​com precaução em doentes tratados com regime contendo nivolumab.
6. Recebeu um transplante alogênico de células-tronco.
7. Tem história de hipersensibilidade ao nivolumab, ipilimumab ou qualquer um dos seus excipientes, ou reação de hipersensibilidade grave a qualquer anticorpo monoclonal anterior.
8. Teve um anticorpo monoclonal anticâncer anterior (mAb) dentro de 4 semanas antes do Dia 1 da administração do tratamento com inibidor do checkpoint ou que não se recuperou (isto é, mAb de administração t) dentro de 4 semanas antes da dose do tratamento experimental. Rituximab dentro desse período é permitido.
9. Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). Terapia de substituição (ex. tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico. Nota: Os indivíduos estão autorizados a usar corticosteroides tópicos, oculares, intra-articulares, intranasais e inalatórios (com absorção sistêmica mínima). Doses de reposição fisiológica de corticosteroides sistêmicos são permitidas, mesmo se equivalentes a prednisona > 10 mg/dia. É permitido um breve curso de corticosteroides para profilaxia (por exemplo, alergia a corantes de contraste) ou para tratamento de condições não autoimunes (por exemplo, reação de hipersensibilidade do tipo retardada causada por alérgeno de contato).
10. Tem história conhecida ou qualquer evidência de pneumonite não infecciosa ativa.
11. Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica intravenosa.
12. Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
13. Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do julgamento.
14. Está grávida ou amamentando, ou espera conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a pré-triagem ou visita de triagem até 23 semanas para mulheres e 31 semanas para homens após a última dose do tratamento experimental.
15. Recebeu terapia anterior com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anticorpo anti-CTLA-4 ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente à co-estimulação de células T ou vias de ponto de controle imunológico.
16. Tem um histórico conhecido de Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2) ou síndrome de imunodeficiência adquirida (AIDS).
17. Tem teste positivo para Hepatite B (por exemplo, HBsAg reativo) ou Hepatite C (por exemplo, HCV RNA [qualitativo] é detectado) indicando infecção aguda ou crônica, conforme testado para transplante.
18. Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias do início planejado da terapia do estudo.