Inhibición del punto de control después del trasplante autólogo de células madre en pacientes con alto riesgo de recurrencia posterior al trasplante (CPIT001)

Criterios de inclusión:

1. Formulario de consentimiento informado por escrito voluntario, firmado y fechado, aprobado por el IRB/IEC de acuerdo con las pautas regulatorias y locales.
2. Tener 18 años o más y 80 años o menos el día de la firma del consentimiento

3. Tener un diagnóstico confirmado de:

   • (GRUPO A) Linfoma difuso de células B grandes de novo que no logra una respuesta completa negativa por TEP a la quimioterapia primaria con múltiples agentes basada en rituximab y antraciclinas y al menos mantiene la enfermedad estable después de la quimioterapia de rescate o presenta características de doble/triple hit definidas por sobreexpresión por inmunohistoquímica estándar de c-MYC más BCL2 y/o BCL6 o presencia de translocaciones cromosómicas detectadas por FISH fragmentado que involucra IGH/MYC más IGH/BCL2 y/o IGH/BCL6 y que solo recibieron quimioinmunoterapia estándar con rituximab, ciclofosfamida, vincristina y prednisona (R-CHOP) para la inducción y presentan enfermedad al menos estable después de la consolidación o la quimioterapia de rescate. La enfermedad estable (SD) para el linfoma se define en el Apéndice B: Clasificación de Lugano para la evaluación de la respuesta del linfoma no Hodgkin.
   • (GRUPO B) Linfoma difuso de células B grandes recidivante de alto riesgo definido como recidivante dentro del año posterior a la finalización de la quimioterapia con múltiples agentes basada en rituximab y antraciclinas o un sAAIPI (Índice de pronóstico internacional ajustado por edad de segunda línea) intermedio o alto en la recaída o adquisición de características de doble/triple éxito tras la recaída (como se define en el grupo A) y al menos enfermedad estable después de la quimioterapia de rescate. Pacientes con un diagnóstico inicial de linfoma no Hodgkin indolente/de bajo grado (es decir, folicular, zona marginal) que presentan recaída con transformación histológica a linfoma difuso de células B grandes (confirmado por biopsia) y cumplen con la definición de alto riesgo como se presentó anteriormente, también son elegibles.
   • (GRUPO C) Linfoma de células T de alto riesgo de novo con enfermedad al menos estable después de la terapia primaria. El linfoma de células T de alto riesgo se define como enfermedad en estadio III o IV en el momento de la presentación y/o fracaso para lograr la RC después de la quimioterapia de primera línea. Los pacientes con ALCL ALK positivo serán excluidos del ensayo. Los pacientes con ALCL ALK negativo en respuesta completa serán excluidos del ensayo.
   • (GRUPO D) Linfoma de células T recurrente con enfermedad al menos estable después de la terapia de rescate. Los pacientes con ALCL ALK positivo serán excluidos del ensayo.
4. Ser considerado elegible para un autotrasplante de células madre de acuerdo con las pautas institucionales del Programa de Trasplante de Sangre y Médula en el Centro de Cáncer John Theurer en el Centro Médico de la Universidad de Hackensack.
5. Tener un estado funcional ECOG de 2 o inferior
6. Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben utilizar métodos anticonceptivos apropiados. WOCBP debe utilizar un método adecuado para evitar el embarazo durante 23 semanas (30 días más el tiempo necesario para que nivolumab experimente cinco semividas) después de la última dosis del fármaco en investigación.
7. Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de HCG) dentro de las 24 horas previas al inicio de nivolumab. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero. Las mujeres en edad fértil deben aceptar pruebas de embarazo continuas, que se realizarán antes de cada dosis de ipilimumab y nivolumab. Consulte la nota a continuación para ver la definición de WOCBP.
8. Las mujeres no deben estar amamantando.
9. Los hombres sexualmente activos con WOCBP deben usar cualquier método anticonceptivo con una tasa de falla de menos del 1% por año. A los hombres que reciben nivolumab y que son sexualmente activos con WOCBP se les indicará que se adhieran a la anticoncepción durante un período de 31 semanas después de la última dosis del producto en investigación, incluso si se han sometido a una vasectomía. Las mujeres que no están en edad fértil (es decir, que son posmenopáusicas o estériles quirúrgicamente, así como los hombres azoospérmicos no requieren anticoncepción). Consulte la nota a continuación para ver la definición de WOCBP.
10. Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a usar dos métodos anticonceptivos o ser estériles quirúrgicamente, o abstenerse de actividad heterosexual durante el curso del estudio hasta 120 días después de la última dosis del medicamento del estudio. Los sujetos en edad fértil son aquellos que no han sido esterilizados quirúrgicamente o que no han estado libres de la menstruación durante > 2 años. Consulte la nota a continuación para ver la definición de WOCBP.

11. Los regímenes de preparación para trasplantes permitidos son los siguientes:

    • Para los grupos de linfoma no Hodgkin (A, B,C,D) BEAM: carmustina 300 mg/m2 día -6, etopósido 200 mg/m2 y citarabina 200 mg/m2 días -5 a -2, melfalán 140 mg/m2 día -1
    • Para los grupos de Mieloma (E y F) Melfalán 200 mg/m2 día -1

Criterio de exclusión:

1. Tiene metástasis activas conocidas del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa. Los sujetos con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión por imágenes durante al menos cuatro semanas antes de la primera dosis del tratamiento de prueba y cualquier síntoma neurológico haya regresado a la línea base), no tengan evidencia de cerebro nuevo o agrandado metástasis, y no están usando esteroides durante al menos 7 días antes del tratamiento de prueba. Tampoco debe haber requisitos para dosis inmunosupresoras de corticosteroides sistémicos (> 10 mg/día de equivalentes de prednisona) durante al menos 2 semanas antes de la administración del fármaco del estudio. Esta excepción no incluye la meningitis carcinomatosa, que se excluye independientemente de la estabilidad clínica. Nota: Los sujetos pueden usar corticosteroides tópicos, oculares, intraarticulares, intranasales e inhalatorios (con absorción sistémica mínima). Se permiten dosis fisiológicas de reemplazo de corticosteroides sistémicos, incluso si son > 10 mg/día de equivalentes de prednisona. Se permite un curso breve de corticosteroides para la profilaxis (p. ej., alergia a los medios de contraste) o para el tratamiento de afecciones no autoinmunes (p. ej., reacción de hipersensibilidad de tipo retardado causada por un alérgeno de contacto).
2. No puede o no quiere firmar el consentimiento informado.
3. Tiene una enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada. Los sujetos pueden inscribirse si tienen vitíligo, diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo residual debido a una condición autoinmune que solo requiere reemplazo hormonal, psoriasis que no requiere tratamiento sistémico o condiciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo.
4. Los pacientes deben ser excluidos si tienen una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg de equivalentes de prednisona al día) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la administración del fármaco del estudio. Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de reemplazo suprarrenal > 10 mg diarios de equivalentes de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa. Nota: Los sujetos pueden usar corticosteroides tópicos, oculares, intraarticulares, intranasales e inhalatorios (con absorción sistémica mínima). Se permiten dosis fisiológicas de reemplazo de corticosteroides sistémicos, incluso si son > 10 mg/día de equivalentes de prednisona. Se permite un curso breve de corticosteroides para la profilaxis (p. ej., alergia a los medios de contraste) o para el tratamiento de afecciones no autoinmunes (p. ej., reacción de hipersensibilidad de tipo retardado causada por un alérgeno de contacto).
5. Dado que existe la posibilidad de toxicidad hepática con nivolumab o combinaciones de nivolumab/ipilimumab, los medicamentos con predisposición a la hepatotoxicidad deben usarse con precaución en pacientes tratados con un régimen que contiene nivolumab.
6. Ha recibido un alotrasplante de células madre.
7. Tiene antecedentes de hipersensibilidad a nivolumab, ipilimumab o cualquiera de sus excipientes, o reacción de hipersensibilidad grave a cualquier anticuerpo monoclonal anterior.
8. Ha tenido un anticuerpo monoclonal (mAb) anticancerígeno previo dentro de las 4 semanas anteriores al Día 1 de la administración del tratamiento con inhibidores de puntos de control o que no se ha recuperado (es decir, t administración de mAb) dentro de las 4 semanas anteriores a la dosis del tratamiento de prueba. Rituximab dentro de ese período está permitido.
9. Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). Terapia de reemplazo (ej. tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico. Nota: Los sujetos pueden usar corticosteroides tópicos, oculares, intraarticulares, intranasales e inhalatorios (con absorción sistémica mínima). Se permiten dosis fisiológicas de reemplazo de corticosteroides sistémicos, incluso si son > 10 mg/día de equivalentes de prednisona. Se permite un curso breve de corticosteroides para la profilaxis (p. ej., alergia a los medios de contraste) o para el tratamiento de afecciones no autoinmunes (p. ej., reacción de hipersensibilidad de tipo retardado causada por un alérgeno de contacto).
10. Tiene antecedentes conocidos o cualquier evidencia de neumonitis activa no infecciosa.
11. Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica intravenosa.
12. Tiene un historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del sujeto durante todo el ensayo, o no es lo mejor para el sujeto participar. a juicio del investigador tratante.
13. Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
14. Está embarazada o amamantando, o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del ensayo, desde la visita de preselección o de selección hasta las 23 semanas para las mujeres y las 31 semanas para los hombres después de la última dosis del tratamiento del ensayo.
15. Ha recibido terapia previa con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anticuerpo anti-CTLA-4 o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a la coestimulación de células T o vías de puntos de control inmunitarios.
16. Tiene antecedentes conocidos de virus de inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido.
17. Tiene prueba positiva para Hepatitis B (p. ej., HBsAg reactivo) o Hepatitis C (p. ej., se detecta ARN del VHC [cualitativo]) que indica infección aguda o crónica, según la prueba para trasplante.
18. Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días del inicio planificado de la terapia del estudio.