Cette page a été traduite automatiquement et l'exactitude de la traduction n'est pas garantie. Veuillez vous référer au version anglaise pour un texte source.

Traitement avec un inhibiteur de la croissance et des anomalies osseuses de l'HMG-COA réductase chez les enfants atteints du syndrome de Noonan (RASTAT)

10 mai 2023 mis à jour par: University Hospital, Toulouse

Traitement avec un inhibiteur de l'HMG-COA réductase (simvastatine) des anomalies de la croissance et des os chez les enfants atteints du syndrome de Noonan : essai thérapeutique de phase III randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo

Cette étude évalue l'efficacité des inhibiteurs de la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl coenzyme A (HMG-COA) réductase, également appelés "statines", dans le traitement des anomalies de la croissance et du squelette chez les enfants atteints du syndrome de Noonan. La moitié des patients recevra de la simvastatine tandis que l'autre moitié recevra un placebo.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Le syndrome de Noonan (SN) est une maladie autosomique dominante relativement fréquente caractérisée par des traits dysmorphiques du visage, des malformations cardiaques, un retard de développement et une petite taille. Ce syndrome est principalement causé par des mutations de gain de fonction dans le gène PTPN11, codant pour la tyrosine phosphatase. La conséquence la mieux définie des mutants causant NS est une amélioration de l'activation de Ras/MAPK qui est responsable des différentes caractéristiques NS. Des mutations de plusieurs gènes codant pour d'autres composants de la voie Ras/Mitogen Activated Protein Kinase (MAPK), entraînant une hyperactivation, sont également retrouvées dans des syndromes proches du NS.

La petite taille causée par l'insensibilité à l'hormone de croissance et les anomalies squelettiques sont des préoccupations majeures en Nouvelle-Écosse. Il n'existe à ce jour aucun traitement spécifique efficace pour les patients concernés. Compte tenu du rôle de l'activation de Ras/Mitogen Activated Protein Kinase (MAPK) dans la physiopathologie du SN, les stratégies thérapeutiques visant à réduire cette activation semblent très prometteuses.

Récemment, les inhibiteurs de la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl coenzyme A (HMG-COA) réductase, également connus sous le nom de « statines », ont été suggérés comme thérapie potentielle en diminuant l'activité de Ras.

L'efficacité des statines pour le traitement des déficits cognitifs a été rapportée dans des modèles murins de SN. Les statines (simvastatine) ont été évaluées dans des modèles murins et des études cliniques pour le traitement des déficits cognitifs chez les enfants avec des résultats discordants mais une bonne tolérance. Récemment, il a été démontré que les statines pouvaient également corriger une anomalie de la croissance osseuse dans un modèle murin d'achondroplasie.

Comme la croissance est généralement normale à la naissance chez les patients NS et s'aggrave ensuite progressivement tout au long de l'enfance, les chercheurs s'attendent à ce que la modulation précoce de l'activation de Ras/MAPK par les statines puisse atténuer le retard de croissance. Pour atteindre cet objectif, la présente étude est le premier essai thérapeutique prospectif randomisé contrôlé par placebo utilisant des statines chez des enfants atteints de SN.

L'autorisation de mise sur le marché des statines est déjà acceptée pour le traitement des enfants atteints d'hypercholestérolémie familiale et l'autorisation de mise sur le marché mondiale des statines.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

53

Phase

  • Phase 3

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • France
      • Angers, France
        • CHU Angers Unité d'endocrinologie pédiatrique
      • Bordeaux, France
        • CHU Bordeaux Unité de Génétique pédiatrique
      • Dijon, France
        • CHU Dijon
      • Lille, France
        • CHRU Lille Unité d'endocrinologie pédiatrique
      • Lyon, France
        • CHU Lyon Unité d'endocrinologie pédiatrique
      • Marseille, France
        • CHU Marseille La Timone Unité d'Endocrinologie pédiatrique
      • Montpellier, France
        • CHU Montpellier
      • Nancy, France
        • CHU Nancy Unité de Génétique pédiatrique
      • Paris, France
        • Hôpital Robert Debré Unité de Génétique pédiatrique
      • Paris, France
        • Hôpital Trousseau Unité d'endocrinologie pédiatrique
      • Rennes, France
        • CHU Rennes Unité de Génétique pédiatrique
      • Toulouse, France
        • CHU Toulouse Hopital des Enfants

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

6 ans à 16 ans (Enfant)

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critère d'intégration:

  • Syndrome de Noonan génétiquement confirmé
  • Enfant de sexe féminin entre 6 et 15 ans, sans règles, avec un âge osseux < 13 ans
  • Enfant de sexe masculin entre 6 et 16 ans, avec un âge osseux < 14 ans
  • Diminution de la vitesse de croissance (< -1 SDS) et/ou petite taille (taille < -2 SDS ou -1,5 SDS sous la hauteur cible)
  • Consentement éclairé obtenu de l'enfant et des parents

Critère d'exclusion:

  • Contre-indication au traitement par simvastatine :
  • Maladie hépatique évolutive, augmentation des taux sériques d'alanine aminotransférase (ALT) (> 1,5 limite supérieure de la normale (LSN)), aspartate aminotransférase (> 1,5 LSN)
  • Hypersensibilité connue à la simvastatine
  • Grossesse
  • Traitement avec des inhibiteurs du CYP3A4 (érythromycine, clarithromycine, kétoconazole ou itraconazole)
  • Thérapies favorisant la croissance telles que l'hormone de croissance humaine recombinante (GH) ou le traitement IGF-1

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation parallèle
  • Masquage: Double

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Simvastatine
Simvastatine administrée par voie orale à 10 mg une fois par jour le matin pendant le premier mois Simvastatine administrée par voie orale à 20 mg une fois par jour le matin pendant le deuxième mois Durant les mois 3 à 12, la dose sera fixée à 20 mg par jour pour les enfants âgés de 12 ans et moins et 40 mg pour les adolescents de plus de 12 ans.
Médicament: Simvastatine
Médicament expérimental administré par voie orale
Comparateur placebo: Contrôler
Placebo administré par voie orale une fois par jour le matin
Médicament: Placebo
Traitement pour le groupe témoin

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Délai
Effet d'un traitement de 12 mois à la simvastatine sur la croissance des enfants NS, évalué par la modification des taux de facteur de croissance analogue à l'insuline (IGF-1) convertis en scores z spécifiques à l'âge et au sexe
Délai: Baseline, mois 1, mois 3, mois 6, mois 9 et mois 12
Baseline, mois 1, mois 3, mois 6, mois 9 et mois 12

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Délai
Effet d'un traitement de 12 mois à la simvastatine sur la vitesse de croissance tel qu'évalué par la mesure de la taille.
Délai: Baseline, mois 1, mois 3, mois 6, mois 9 et mois 12
Baseline, mois 1, mois 3, mois 6, mois 9 et mois 12
Effet d'un traitement de 12 mois à la simvastatine sur l'indice de masse corporelle évalué par la mesure de la taille et du poids.
Délai: Baseline, mois 1, mois 3, mois 6, mois 9 et mois 12
Baseline, mois 1, mois 3, mois 6, mois 9 et mois 12
Effet d'un traitement de 12 mois par la simvastatine sur le tour de taille tel qu'évalué par un examen clinique
Délai: Baseline, mois 1, mois 3, mois 6, mois 9 et mois 12
Baseline, mois 1, mois 3, mois 6, mois 9 et mois 12
Effet d'un traitement de 12 mois à la simvastatine sur les paramètres de croissance hormonale évalués par les taux sériques d'IGFBP-3
Délai: Baseline, mois 1, mois 3, mois 6, mois 9 et mois 12
Baseline, mois 1, mois 3, mois 6, mois 9 et mois 12
Effet d'un traitement de 12 mois à la simvastatine sur les plaques de croissance, évalué par les taux sériques de peptide natriurétique de type C (CNP)
Délai: Baseline, mois 1, mois 3, mois 6, mois 9 et mois 12
Baseline, mois 1, mois 3, mois 6, mois 9 et mois 12
Effet d'un traitement de 12 mois à la simvastatine sur les plaques de croissance, évalué par les taux sériques de propeptide amino-terminal du CNP (NTproCNP)
Délai: Baseline, mois 1, mois 3, mois 6, mois 9 et mois 12
Baseline, mois 1, mois 3, mois 6, mois 9 et mois 12
Effet d'un traitement de 12 mois à la simvastatine sur la formation osseuse, évalué par les taux sériques de phosphatase alcaline osseuse (BAP)
Délai: Baseline, mois 1, mois 3, mois 6, mois 9 et mois 12
Baseline, mois 1, mois 3, mois 6, mois 9 et mois 12
Effet d'un traitement de 12 mois à la simvastatine sur la résorption osseuse, évalué par les taux sériques de liaisons croisées du collagène carboxy-terminal (CTX)
Délai: Baseline, mois 1, mois 3, mois 6, mois 9 et mois 12
Baseline, mois 1, mois 3, mois 6, mois 9 et mois 12
Effet d'un traitement de 12 mois par la simvastatine sur la fonction cardiaque évalué par échocardiographie
Délai: Ligne de base et mois 12
Ligne de base et mois 12
Effet d'un traitement de 12 mois à la simvastatine sur les déficits cognitifs, tel qu'évalué par la liste de contrôle du comportement de l'enfant (CBCL) évaluée par les parents
Délai: Ligne de base et mois 12
Ligne de base et mois 12
Effet d'un traitement de 12 mois à la simvastatine sur les déficits comportementaux évalués par la liste de contrôle du comportement de l'enfant (CBCL)
Délai: Ligne de base et mois 12
Ligne de base et mois 12
Effet d'un traitement de 12 mois à la simvastatine sur le métabolisme des lipides évalué par les taux de lipides.
Délai: Baseline, mois 1, mois 3, mois 6, mois 9 et mois 12
Baseline, mois 1, mois 3, mois 6, mois 9 et mois 12
Effet d'un traitement de 12 mois à la simvastatine sur le métabolisme des lipides évalué par les taux de leptine.
Délai: Baseline, mois 1, mois 3, mois 6, mois 9 et mois 12
Baseline, mois 1, mois 3, mois 6, mois 9 et mois 12
Effet d'un traitement de 12 mois à la simvastatine sur le métabolisme des lipides évalué par les niveaux d'adipokines.
Délai: Baseline, mois 1, mois 3, mois 6, mois 9 et mois 12
Baseline, mois 1, mois 3, mois 6, mois 9 et mois 12
Effet d'un traitement de 12 mois à la simvastatine sur la masse corporelle grasse, évalué par absorptiométrie biénergétique à rayons X (DXA).
Délai: Ligne de base et mois 12
Ligne de base et mois 12
Effet d'un traitement de 12 mois à la simvastatine sur les indices de sensibilité à l'insuline, tel qu'évalué par le modèle d'évaluation de l'homéostasie de la résistance à l'insuline (HOMA-IR).
Délai: Baseline, mois 1, mois 3, mois 6, mois 9 et mois 12
Baseline, mois 1, mois 3, mois 6, mois 9 et mois 12
Effet d'un traitement de 12 mois à la simvastatine sur les indices de sensibilité à l'insuline, tel qu'évalué par le Quantitative Insulin-Sensitivity Check Index (QUICKI)
Délai: Baseline, mois 1, mois 3, mois 6, mois 9 et mois 12
Baseline, mois 1, mois 3, mois 6, mois 9 et mois 12

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

University Hospital, Toulouse

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Thomas Edouard, MD, PHD, Children's Hospital, Toulouse University Hospital

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

25 janvier 2017

Achèvement primaire (Réel)

3 mars 2023

Achèvement de l'étude (Réel)

3 mars 2023

Dates d'inscription aux études

Première soumission

9 mars 2016

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

18 mars 2016

Première publication (Estimation)

21 mars 2016

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Estimation)

11 mai 2023

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

10 mai 2023

Dernière vérification

1 mai 2023

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • RC31/15/7826

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

NON

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Non

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

S'abonner