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Trattamento con inibitore della HMG-COA reduttasi della crescita e anomalie ossee nei bambini con sindrome di Noonan (RASTAT)

10 maggio 2023 aggiornato da: University Hospital, Toulouse

Trattamento con l'inibitore della HMG-COA reduttasi (simvastatina) della crescita e delle anomalie ossee nei bambini con sindrome di Noonan: uno studio terapeutico di fase III randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo

Questo studio valuta l'efficacia degli inibitori della 3-idrossi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-COA) reduttasi, noti anche come "statine" nel trattamento della crescita e delle anomalie scheletriche nei bambini con sindrome di Noonan. La metà dei pazienti riceverà simvastatina mentre l'altra metà riceverà un placebo.

Panoramica dello studio

Stato

Completato

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

La sindrome di Noonan (NS) è una malattia autosomica dominante relativamente frequente caratterizzata da dismorfismi facciali, difetti cardiaci, ritardo dello sviluppo e bassa statura. Questa sindrome è principalmente causata da mutazioni con guadagno di funzione nel gene PTPN11, che codifica per la tirosina fosfatasi. La conseguenza meglio definita dei mutanti che causano NS è un miglioramento dell'attivazione di Ras/MAPK che è responsabile delle diverse caratteristiche di NS. Mutazioni in diversi geni che codificano per altri componenti della via Ras/Mitogen Activated Protein Kinase (MAPK), con conseguente iperattivazione, si trovano anche nelle sindromi vicine alla NS.

La bassa statura causata dall'insensibilità all'ormone della crescita e le anomalie scheletriche sono le principali preoccupazioni nella SN. Ad oggi non esiste una terapia specifica efficace per i pazienti affetti. Dato il ruolo dell'attivazione di Ras/Mitogen Activated Protein Kinase (MAPK) nella fisiopatologia della NS, le strategie terapeutiche volte a ridurre questa attivazione sembrano essere molto promettenti.

Recentemente, gli inibitori della 3-idrossi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-COA) reduttasi, noti anche come "statine", sono stati suggeriti come potenziale terapia diminuendo l'attività di Ras.

L'efficacia delle statine per il trattamento dei deficit cognitivi è stata riportata in modelli murini di NS. Le statine (simvastatina) sono state valutate in modelli murini e studi clinici per il trattamento dei deficit cognitivi nei bambini con risultati discordanti ma buona tolleranza. Recentemente, è stato dimostrato che le statine possono anche correggere l'anomalia della crescita ossea in un modello murino per l'acondroplasia.

Poiché la crescita è solitamente normale alla nascita nei pazienti con NS e successivamente peggiora progressivamente durante l'infanzia, i ricercatori si aspettano che la modulazione precoce dell'attivazione di Ras/MAPK da parte delle statine possa attenuare il ritardo della crescita. Per raggiungere questo obiettivo, il presente studio è il primo studio terapeutico prospettico randomizzato controllato con placebo che utilizza le statine nei bambini con NS.

L'autorizzazione all'immissione in commercio per le statine è già stata accettata per il trattamento di bambini con ipercolesterolemia familiare e l'autorizzazione all'immissione in commercio a livello mondiale delle statine.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Effettivo)

53

Fase

  • Fase 3

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Francia
      • Angers, Francia
        • CHU Angers Unité d'endocrinologie pédiatrique
      • Bordeaux, Francia
        • CHU Bordeaux Unité de Génétique pédiatrique
      • Dijon, Francia
        • CHU Dijon
      • Lille, Francia
        • CHRU Lille Unité d'endocrinologie pédiatrique
      • Lyon, Francia
        • CHU Lyon Unité d'endocrinologie pédiatrique
      • Marseille, Francia
        • CHU Marseille La Timone Unité d'Endocrinologie pédiatrique
      • Montpellier, Francia
        • Chu Montpellier
      • Nancy, Francia
        • CHU Nancy Unité de Génétique pédiatrique
      • Paris, Francia
        • Hôpital Robert Debré Unité de Génétique pédiatrique
      • Paris, Francia
        • Hôpital Trousseau Unité d'endocrinologie pédiatrique
      • Rennes, Francia
        • CHU Rennes Unité de Génétique pédiatrique
      • Toulouse, Francia
        • CHU Toulouse Hôpital des Enfants

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

Da 6 anni a 16 anni (Bambino)

Accetta volontari sani

No

Descrizione

Criterio di inclusione:

  • Sindrome di Noonan geneticamente confermata
  • Bambina di età compresa tra 6 e 15 anni, senza mestruazioni, con età ossea < 13 anni
  • Bambino maschio di età compresa tra 6 e 16 anni, con età ossea < 14 anni
  • Ridotta velocità di crescita (< -1 SDS) e/o bassa statura (altezza < -2 SDS o -1,5 SDS sotto l'altezza target)
  • Consenso informato ottenuto dal bambino e dai genitori

Criteri di esclusione:

  • Controindicazione al trattamento con simvastatina:
  • Malattia epatica progressiva, aumento dei livelli sierici di alanina aminotransferasi (ALT) (> 1,5 limite superiore della norma (ULN)), aspartato aminotransferasi (> 1,5 ULN)
  • Ipersensibilità nota alla simvastatina
  • Gravidanza
  • Trattamento con inibitori del CYP3A4 (eritromicina, claritromicina, ketoconazolo o itraconazolo)
  • Terapie che promuovono la crescita come l'ormone della crescita umano ricombinante (GH) o il trattamento con IGF-1

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: Randomizzato
  • Modello interventistico: Assegnazione parallela
  • Mascheramento: Doppio

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: Simvastatina
Simvastatina somministrata per via orale a 10 mg una volta al giorno al mattino durante il primo mese Simvastatina somministrata per via orale a 20 mg una volta al giorno al mattino durante il secondo mese Durante i mesi da 3 a 12, la dose sarà fissata a 20 mg al giorno per i bambini di età pari o inferiore a 12 anni e 40 mg per adolescenti di età superiore a 12 anni.
Droga: Simvastatina
Farmaco sperimentale somministrato per via orale
Comparatore placebo: Controllo
Placebo somministrato per via orale una volta al giorno al mattino
Droga: Placebo
Trattamento per il gruppo di controllo

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Lasso di tempo
Effetto di un trattamento di 12 mesi con simvastatina sulla crescita nei bambini con NS valutato in base alla variazione dei livelli del fattore di crescita insulino-simile-1 (IGF-1) convertiti in punteggi z specifici per età e sesso
Lasso di tempo: Basale, mese 1, mese 3, mese 6, mese 9 e mese 12
Basale, mese 1, mese 3, mese 6, mese 9 e mese 12

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Lasso di tempo
Effetto di un trattamento con simvastatina di 12 mesi sulla velocità di crescita valutata mediante misurazione dell'altezza.
Lasso di tempo: Basale, mese 1, mese 3, mese 6, mese 9 e mese 12
Basale, mese 1, mese 3, mese 6, mese 9 e mese 12
Effetto di un trattamento di 12 mesi con simvastatina sull'indice di massa corporea valutato mediante misurazione dell'altezza e del peso.
Lasso di tempo: Basale, mese 1, mese 3, mese 6, mese 9 e mese 12
Basale, mese 1, mese 3, mese 6, mese 9 e mese 12
Effetto di un trattamento di 12 mesi con simvastatina sulla circonferenza della vita come valutato dall'esame clinico
Lasso di tempo: Basale, mese 1, mese 3, mese 6, mese 9 e mese 12
Basale, mese 1, mese 3, mese 6, mese 9 e mese 12
Effetto di un trattamento di 12 mesi con simvastatina sui parametri di crescita ormonale valutati dai livelli sierici di IGFBP-3
Lasso di tempo: Basale, mese 1, mese 3, mese 6, mese 9 e mese 12
Basale, mese 1, mese 3, mese 6, mese 9 e mese 12
Effetto di un trattamento di 12 mesi con simvastatina sulle piastre di crescita come valutato dai livelli sierici di peptide natriuretico di tipo C (CNP)
Lasso di tempo: Basale, mese 1, mese 3, mese 6, mese 9 e mese 12
Basale, mese 1, mese 3, mese 6, mese 9 e mese 12
Effetto di un trattamento con simvastatina di 12 mesi sulle piastre di crescita come valutato dai livelli sierici di propeptide amino-terminale di CNP (NTproCNP)
Lasso di tempo: Basale, mese 1, mese 3, mese 6, mese 9 e mese 12
Basale, mese 1, mese 3, mese 6, mese 9 e mese 12
Effetto di un trattamento di 12 mesi con simvastatina sulla formazione ossea valutato dai livelli sierici di fosfatasi alcalina ossea (BAP)
Lasso di tempo: Basale, mese 1, mese 3, mese 6, mese 9 e mese 12
Basale, mese 1, mese 3, mese 6, mese 9 e mese 12
Effetto di un trattamento di 12 mesi con simvastatina sul riassorbimento osseo come valutato dai livelli sierici di reticolazione del collagene carbossi-terminale (CTX)
Lasso di tempo: Basale, mese 1, mese 3, mese 6, mese 9 e mese 12
Basale, mese 1, mese 3, mese 6, mese 9 e mese 12
Effetto di un trattamento di 12 mesi con simvastatina sulla funzione cardiaca valutata mediante ecocardiografia
Lasso di tempo: Basale e mese 12
Basale e mese 12
Effetto di un trattamento di 12 mesi con simvastatina sui deficit cognitivi come valutato dalla lista di controllo del comportamento del bambino valutata dai genitori (CBCL)
Lasso di tempo: Basale e mese 12
Basale e mese 12
Effetto di un trattamento di 12 mesi con simvastatina sui deficit comportamentali come valutato dalla lista di controllo del comportamento del bambino valutata dai genitori (CBCL)
Lasso di tempo: Basale e mese 12
Basale e mese 12
Effetto di un trattamento con simvastatina di 12 mesi sul metabolismo dei lipidi valutato dai livelli dei lipidi.
Lasso di tempo: Basale, mese 1, mese 3, mese 6, mese 9 e mese 12
Basale, mese 1, mese 3, mese 6, mese 9 e mese 12
Effetto di un trattamento di 12 mesi con simvastatina sul metabolismo dei lipidi valutato dai livelli di leptina.
Lasso di tempo: Basale, mese 1, mese 3, mese 6, mese 9 e mese 12
Basale, mese 1, mese 3, mese 6, mese 9 e mese 12
Effetto di un trattamento di 12 mesi con simvastatina sul metabolismo dei lipidi valutato dai livelli di adipochine.
Lasso di tempo: Basale, mese 1, mese 3, mese 6, mese 9 e mese 12
Basale, mese 1, mese 3, mese 6, mese 9 e mese 12
Effetto di un trattamento di 12 mesi con simvastatina sulla massa corporea grassa come valutato mediante assorbimetria a raggi X a doppia energia (DXA).
Lasso di tempo: Basale e mese 12
Basale e mese 12
Effetto di un trattamento con simvastatina di 12 mesi sugli indici di sensibilità all'insulina come valutato dall'Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance (HOMA-IR).
Lasso di tempo: Basale, mese 1, mese 3, mese 6, mese 9 e mese 12
Basale, mese 1, mese 3, mese 6, mese 9 e mese 12
Effetto di un trattamento di 12 mesi con simvastatina sugli indici di sensibilità all'insulina come valutato dal Quantitative Insulin-Sensitivity Check Index (QUICKI)
Lasso di tempo: Basale, mese 1, mese 3, mese 6, mese 9 e mese 12
Basale, mese 1, mese 3, mese 6, mese 9 e mese 12

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

University Hospital, Toulouse

Investigatori

  • Investigatore principale: Thomas Edouard, MD, PHD, Children's Hospital, Toulouse University Hospital

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Effettivo)

25 gennaio 2017

Completamento primario (Effettivo)

3 marzo 2023

Completamento dello studio (Effettivo)

3 marzo 2023

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

9 marzo 2016

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

18 marzo 2016

Primo Inserito (Stima)

21 marzo 2016

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Stima)

11 maggio 2023

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

10 maggio 2023

Ultimo verificato

1 maggio 2023

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • RC31/15/7826

Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)

Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?

NO

Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio

Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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