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Tratamento com inibidor de HMG-COA redutase de crescimento e anormalidades ósseas em crianças com síndrome de Noonan (RASTAT)

10 de maio de 2023 atualizado por: University Hospital, Toulouse

Tratamento com inibidor da HMG-COA redutase (sinvastatina) de crescimento e anormalidades ósseas em crianças com síndrome de Noonan: um estudo terapêutico randomizado, duplo-cego e controlado por placebo de fase III

Este estudo avalia a eficácia dos inibidores da 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-COA) redutase, também conhecidos como "estatinas" no tratamento do crescimento e anormalidades esqueléticas em crianças com síndrome de Noonan. Metade dos pacientes receberá sinvastatina, enquanto a outra metade receberá um placebo.

Visão geral do estudo

Status

Concluído

Condições

Intervenção / Tratamento

Descrição detalhada

A síndrome de Noonan (SN) é um distúrbio autossômico dominante relativamente frequente, caracterizado por características dismórficas faciais, defeitos cardíacos, atraso no desenvolvimento e baixa estatura. Essa síndrome é causada principalmente por mutações de ganho de função no gene PTPN11, que codifica a tirosina fosfatase. A consequência mais bem definida dos mutantes causadores de NS é um aumento da ativação de Ras/MAPK que é responsável pelas diferentes características de NS. Mutações em vários genes que codificam outros componentes da via Ras/Mitogen Activated Protein Kinase (MAPK), resultando em hiperativação, também são encontradas em síndromes próximas à SN.

A baixa estatura causada pela insensibilidade ao hormônio do crescimento e anormalidades esqueléticas são as principais preocupações na SN. Até o momento, não há terapia específica eficaz para os pacientes afetados. Dado o papel da ativação de Ras/Mitogen Activated Protein Kinase (MAPK) na fisiopatologia da SN, estratégias terapêuticas visando reduzir essa ativação parecem ser muito promissoras.

Recentemente, os inibidores da 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-COA) redutase, também conhecidos como "estatinas", foram sugeridos como uma terapia potencial por diminuir a atividade de Ras.

A eficácia das estatinas no tratamento de déficits cognitivos foi relatada em modelos de SN em camundongos. As estatinas (sinvastatina) foram avaliadas em modelos de camundongos e estudos clínicos para o tratamento de déficits cognitivos em crianças com resultados discordantes, mas boa tolerância. Recentemente, foi demonstrado que as estatinas também podem corrigir a anormalidade do crescimento ósseo em um modelo de camundongo para acondroplasia.

Como o crescimento é geralmente normal no nascimento em pacientes com NS e, posteriormente, piora progressivamente ao longo da infância, os pesquisadores esperam que a modulação precoce da ativação de Ras/MAPK por estatinas possa atenuar o retardo do crescimento. Para atingir esse objetivo, o presente estudo é o primeiro ensaio terapêutico prospectivo randomizado controlado por placebo usando estatinas em crianças com SN.

A autorização de comercialização de estatinas já é aceita para o tratamento de crianças com hipercolesterolemia familiar e a autorização de comercialização mundial de estatinas.

Tipo de estudo

Intervencional

Inscrição (Real)

53

Estágio

  • Fase 3

Contactos e Locais

Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.

Locais de estudo

  • França
      • Angers, França
        • CHU Angers Unité d'endocrinologie pédiatrique
      • Bordeaux, França
        • CHU Bordeaux Unité de Génétique pédiatrique
      • Dijon, França
        • CHU Dijon
      • Lille, França
        • CHRU Lille Unité d'endocrinologie pédiatrique
      • Lyon, França
        • CHU Lyon Unité d'endocrinologie pédiatrique
      • Marseille, França
        • CHU Marseille La Timone Unité d'Endocrinologie pédiatrique
      • Montpellier, França
        • CHU Montpellier
      • Nancy, França
        • CHU Nancy Unité de Génétique pédiatrique
      • Paris, França
        • Hôpital Robert Debré Unité de Génétique pédiatrique
      • Paris, França
        • Hôpital Trousseau Unité d'endocrinologie pédiatrique
      • Rennes, França
        • CHU Rennes Unité de Génétique pédiatrique
      • Toulouse, França
        • CHU Toulouse Hopital des Enfants

Critérios de participação

Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.

Critérios de elegibilidade

Idades elegíveis para estudo

6 anos a 16 anos (Filho)

Aceita Voluntários Saudáveis

Não

Descrição

Critério de inclusão:

  • Síndrome de Noonan geneticamente confirmada
  • Criança do sexo feminino entre 6 a 15 anos, sem menstruação, com idade óssea < 13 anos
  • Criança do sexo masculino entre 6 e 16 anos, com idade óssea < 14 anos
  • Velocidade de crescimento diminuída (< -1 SDS) e/ou baixa estatura (altura < -2 SDS ou -1,5 SDS abaixo da altura alvo)
  • Consentimento informado obtido da criança e dos pais

Critério de exclusão:

  • Contraindicação ao tratamento com sinvastatina:
  • Doença hepática progressiva, aumento dos níveis séricos de alanina aminotransferase (ALT) (> 1,5 acima do limite normal (LSN)), aspartato aminotransferase (> 1,5 LSN)
  • Hipersensibilidade conhecida à sinvastatina
  • Gravidez
  • Tratamento com inibidores do CYP3A4 (eritromicina, claritromicina, cetoconazol ou itraconazol)
  • Terapias promotoras de crescimento, como hormônio de crescimento humano recombinante (GH) ou tratamento com IGF-1

Plano de estudo

Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.

Como o estudo é projetado?

Detalhes do projeto

  • Finalidade Principal: Tratamento
  • Alocação: Randomizado
  • Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
  • Mascaramento: Dobro

Armas e Intervenções

Grupo de Participantes / Braço
Intervenção / Tratamento
Experimental: Sinvastatina
Sinvastatina administrada por via oral 10 mg uma vez ao dia pela manhã durante o primeiro mês Sinvastatina administrada por via oral 20 mg uma vez ao dia pela manhã durante o segundo mês Do 3º ao 12º mês, a dose será fixada em 20 mg por dia para crianças com 12 anos ou menos e 40 mg para adolescentes com mais de 12 anos.
Medicamento: Sinvastatina
Droga experimental administrada por via oral
Comparador de Placebo: Ao controle
Placebo administrado por via oral uma vez ao dia pela manhã
Medicamento: Placebo
Tratamento para o grupo controle

O que o estudo está medindo?

Medidas de resultados primários

Medida de resultado
Prazo
Efeito de um tratamento de 12 meses com sinvastatina no crescimento em crianças NS, conforme avaliado pela alteração nos níveis do fator de crescimento semelhante à insulina-1 (IGF-1) convertidos em escores z específicos para idade e sexo
Prazo: Linha de base, mês 1, mês 3, mês 6, mês 9 e mês 12
Linha de base, mês 1, mês 3, mês 6, mês 9 e mês 12

Medidas de resultados secundários

Medida de resultado
Prazo
Efeito de um tratamento de 12 meses com sinvastatina na velocidade de crescimento, conforme avaliado pela medição da altura.
Prazo: Linha de base, mês 1, mês 3, mês 6, mês 9 e mês 12
Linha de base, mês 1, mês 3, mês 6, mês 9 e mês 12
Efeito de um tratamento de 12 meses com sinvastatina no índice de massa corporal avaliado pela medição de altura e peso.
Prazo: Linha de base, mês 1, mês 3, mês 6, mês 9 e mês 12
Linha de base, mês 1, mês 3, mês 6, mês 9 e mês 12
Efeito de um tratamento de 12 meses com sinvastatina na circunferência da cintura avaliada por exame clínico
Prazo: Linha de base, mês 1, mês 3, mês 6, mês 9 e mês 12
Linha de base, mês 1, mês 3, mês 6, mês 9 e mês 12
Efeito de um tratamento de 12 meses com sinvastatina nos parâmetros de crescimento hormonal avaliados pelos níveis séricos de IGFBP-3
Prazo: Linha de base, mês 1, mês 3, mês 6, mês 9 e mês 12
Linha de base, mês 1, mês 3, mês 6, mês 9 e mês 12
Efeito de um tratamento de 12 meses com sinvastatina em placas de crescimento, conforme avaliado pelos níveis séricos de peptídeo natriurético tipo C (CNP)
Prazo: Linha de base, mês 1, mês 3, mês 6, mês 9 e mês 12
Linha de base, mês 1, mês 3, mês 6, mês 9 e mês 12
Efeito de um tratamento de 12 meses com sinvastatina nas placas de crescimento, conforme avaliado pelos níveis séricos de propeptídeo amino-terminal do CNP (NTproCNP)
Prazo: Linha de base, mês 1, mês 3, mês 6, mês 9 e mês 12
Linha de base, mês 1, mês 3, mês 6, mês 9 e mês 12
Efeito de um tratamento de 12 meses com sinvastatina na formação óssea, conforme avaliado pelos níveis séricos de fosfatase alcalina óssea (BAP)
Prazo: Linha de base, mês 1, mês 3, mês 6, mês 9 e mês 12
Linha de base, mês 1, mês 3, mês 6, mês 9 e mês 12
Efeito de um tratamento de 12 meses com sinvastatina na reabsorção óssea, conforme avaliado pelos níveis séricos de ligações cruzadas de colágeno carboxi-terminal (CTX)
Prazo: Linha de base, mês 1, mês 3, mês 6, mês 9 e mês 12
Linha de base, mês 1, mês 3, mês 6, mês 9 e mês 12
Efeito de um tratamento de 12 meses com sinvastatina na função cardíaca avaliada por ecocardiografia
Prazo: Linha de base e mês 12
Linha de base e mês 12
Efeito de um tratamento de 12 meses com sinvastatina em déficits cognitivos, conforme avaliado pela lista de verificação de comportamento infantil avaliada pelos pais (CBCL)
Prazo: Linha de base e mês 12
Linha de base e mês 12
Efeito de um tratamento de 12 meses com sinvastatina em déficits comportamentais, conforme avaliado pela lista de verificação de comportamento infantil avaliada pelos pais (CBCL)
Prazo: Linha de base e mês 12
Linha de base e mês 12
Efeito de um tratamento de 12 meses com sinvastatina no metabolismo de lipídios avaliado pelos níveis de lipídios.
Prazo: Linha de base, mês 1, mês 3, mês 6, mês 9 e mês 12
Linha de base, mês 1, mês 3, mês 6, mês 9 e mês 12
Efeito de um tratamento de 12 meses com sinvastatina no metabolismo de lipídios avaliado pelos níveis de leptina.
Prazo: Linha de base, mês 1, mês 3, mês 6, mês 9 e mês 12
Linha de base, mês 1, mês 3, mês 6, mês 9 e mês 12
Efeito de um tratamento de 12 meses com sinvastatina no metabolismo de lipídios avaliado pelos níveis de adipocinas.
Prazo: Linha de base, mês 1, mês 3, mês 6, mês 9 e mês 12
Linha de base, mês 1, mês 3, mês 6, mês 9 e mês 12
Efeito de um tratamento de 12 meses com sinvastatina na massa corporal gorda, conforme avaliado por Absorciometria de raios-X de dupla energia (DXA).
Prazo: Linha de base e mês 12
Linha de base e mês 12
Efeito de um tratamento de 12 meses com sinvastatina nos índices de sensibilidade à insulina, conforme avaliado pelo Modelo de Avaliação da Homeostase da Resistência à Insulina (HOMA-IR).
Prazo: Linha de base, mês 1, mês 3, mês 6, mês 9 e mês 12
Linha de base, mês 1, mês 3, mês 6, mês 9 e mês 12
Efeito de um tratamento de 12 meses com sinvastatina nos índices de sensibilidade à insulina, conforme avaliado pelo Quantitative Insulin-Sensitivity Check Index (QUICKI)
Prazo: Linha de base, mês 1, mês 3, mês 6, mês 9 e mês 12
Linha de base, mês 1, mês 3, mês 6, mês 9 e mês 12

Colaboradores e Investigadores

É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.

Patrocinador

University Hospital, Toulouse

Investigadores

  • Investigador principal: Thomas Edouard, MD, PHD, Children's Hospital, Toulouse University Hospital

Datas de registro do estudo

Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados ​​pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.

Datas Principais do Estudo

Início do estudo (Real)

25 de janeiro de 2017

Conclusão Primária (Real)

3 de março de 2023

Conclusão do estudo (Real)

3 de março de 2023

Datas de inscrição no estudo

Enviado pela primeira vez

9 de março de 2016

Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ

18 de março de 2016

Primeira postagem (Estimativa)

21 de março de 2016

Atualizações de registro de estudo

Última Atualização Postada (Estimativa)

11 de maio de 2023

Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade

10 de maio de 2023

Última verificação

1 de maio de 2023

Mais Informações

Termos relacionados a este estudo

Palavras-chave

Termos MeSH relevantes adicionais

Outros números de identificação do estudo

  • RC31/15/7826

Plano para dados de participantes individuais (IPD)

Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?

NÃO

Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo

Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA

Não

Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA

Não

Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .

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