XL888 + Vemurafenib + Cobimetinib pour le mélanome de stade III/IV muté BRAF non résécable

Critère d'intégration:

• Doit être âgé de 18 ans ou plus. Toutes les races et ethnies sont éligibles et aucune limite d'âge supérieure n'est spécifiée.
• Doit avoir un mélanome non résécable confirmé cytologiquement ou histologiquement qui héberge une mutation BRAF V600 déterminée par un test de pyroséquençage ou un test de génotypage équivalent dans un laboratoire certifié CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments), répondant à l'un des critères de stadification AJCC suivants : 1.) Comité mixte américain on Cancer (AJCC) stade IV (Tany, Nany, M1a, b ou c); 2.) AJCC stade IIIB ou IIIC avec atteinte ganglionnaire/locorégionale non résécable.
• Fonction hépatique, rénale et médullaire adéquate avec des paramètres obtenus dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude.
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2.
• Disposé à donner un consentement éclairé écrit conformément aux directives institutionnelles et doit être en mesure de respecter les horaires de dose et de visite.
• Test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours précédant le début du traitement chez les femmes préménopausées. Les femmes en âge de procréer peuvent être incluses sans test de grossesse sérique si elles sont chirurgicalement stériles ou ménopausées depuis ≥ 1 an.
• Les hommes et les femmes fertiles doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 6 mois après la fin du traitement selon les directives de leur médecin.
• Les patients naïfs de traitement et précédemment traités seront inclus ; cependant, les patients peuvent ne pas avoir reçu d'inhibiteur de BRAF, Mitogen Activated Kinase (MEK) ou HSP90 dans le passé.
• Peut avoir reçu une thérapie systémique et/ou une radiothérapie antérieure. Tous les événements indésirables associés à un traitement systémique ou à une radiothérapie antérieurs doivent être résolus à un grade ≤ 1 avant le début de l'étude.
• Doit avoir une maladie mesurable telle que définie par les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) 1.1.

Critère d'exclusion:

• Les femmes enceintes, qui ont l'intention de devenir enceintes ou qui allaitent.
• Précédemment traité avec un traitement par inhibiteur de BRAF, MEK ou HSP90.
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
• Patients séropositifs sous traitement antirétroviral combiné.
• Participants potentiels présentant des métastases cérébrales non traitées ou non contrôlées ou des signes de maladie leptoméningée. Les patients présentant des métastases cérébrales asymptomatiques ou des métastases cérébrales précédemment traitées qui sont stables (c'est-à-dire ne nécessitant pas de corticostéroïdes) au moment du début de l'étude seront éligibles.
• Une malignité antérieure n'est pas une exclusion à condition que l'autre malignité soit considérée comme sous contrôle, que le patient ne soit pas sous traitement anticancéreux concomitant et que les lésions cibles du mélanome soient clairement définies pour l'évaluation de la réponse.
• Antécédents de malabsorption ou d'une autre condition qui interférerait avec l'absorption des médicaments à l'étude.
• Les aliments/suppléments suivants sont interdits au moins 7 jours avant le début et pendant le traitement de l'étude : millepertuis ou hyperforine (puissant inducteur enzymatique du cytochrome P450 CYP3A4) ; Jus de pamplemousse (puissant inhibiteur de l'enzyme cytochrome P450 CYP3A4).
• Oculaire : Antécédents ou preuves de pathologie rétinienne à l'examen ophtalmologique qui est considérée comme un facteur de risque de décollement neurosensoriel de la rétine, d'occlusion de la veine rétinienne (OVR) ou de dégénérescence maculaire néovasculaire.
• Cardiaque : Antécédents de dysfonctionnement cardiaque cliniquement significatif.