Étude de l'anti-PD-L1 en association avec la chimio(radio)thérapie du cancer de l'œsophage
Étude de phase 1/2 de l'anti-PD-L1 en association avec la chimio(radio)thérapie pour le cancer de l'œsophage
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Description détaillée
Il s'agit d'une étude ouverte de phase 1/2 visant à évaluer la sécurité de l'immunothérapie en association avec la chimiothérapie (radio) avec les cohortes suivantes :
- Cohortes A1, A2 et B : chimiothérapie oxaliplatine/capécitabine dans le cancer de l'œsophage (CO) métastatique/localement avancé.
- Cohorte C : Chimiothérapie néoadjuvante par oxaliplatine/capécitabine avant la chirurgie en CO opérable.
- Cohorte C-FLOT : chimiothérapie néoadjuvante au 5-fluorouracile (5-FU), à la leucovorine, à l'oxaliplatine et au docétaxel (FLOT) avant une intervention chirurgicale en CO opérable.
- Cohorte D/D2 : Chimiothérapie néoadjuvante paclitaxel/carboplatine + radiothérapie avant chirurgie en CO opérable.
L'immunothérapie sera administrée pendant une période de 4 semaines avant de commencer la chimiothérapie (radio) standard, en poursuivant le traitement par durvalumab une fois la chimiothérapie commencée pour toutes les cohortes à l'exception de la cohorte D.
L'étude comprendra 2 phases, une phase 1 de sécurité (cohortes A1 et A2) et une phase d'expansion 2 (cohortes B comprenant la cohorte de tremelimumab à dose plus élevée des cohortes A2, C, C-FLOT et D/D2).
La phase 1 évaluera l'innocuité du durvalumab seul (cohorte A1) administré avant la chimiothérapie (oxaliplatine + capécitabine) chez les sujets atteints de CO métastatique ou localement avancée. Une fois la cohorte A1 terminée, la phase 2 dans les cohortes C, C-FLOT et D/D2 commencera, et un examen de sécurité déterminera s'il convient d'explorer l'association tremelimumab + durvalumab (cohorte A2).
La phase 2 comprend l'expansion dans les cohortes B, C, C-FLOT et D/D2. Une fois la cohorte A1 autorisée, il y aura une inscription simultanée à l'expansion de la phase 2 pour les cohortes C, C-FLOT et D/D2 (sujets atteints de CO opérable avec chimiothérapie néoadjuvante ou chimioradiothérapie avant la chirurgie) et à la phase d'augmentation de la dose de tremelimumab pour la cohorte A2 ( 37,5 mg et 75 mg). Une fois la cohorte A2 terminée, un autre examen de sécurité déterminera la dose de tremelimumab à inclure dans la dose combinée recommandée (DCR) pour commencer le recrutement dans la phase d'expansion de la cohorte B (sujets atteints de CO métastatique/localement avancé). Les sujets traités au RCD dans la cohorte A2 (tremelimumab 75 mg) seront inclus dans la cohorte B.
Les sujets des cohortes C, C-FLOT et D/D2 subiront une intervention chirurgicale après avoir terminé le traitement, et ils pourront reprendre l'administration de durvalumab (jusqu'à un maximum de 12 perfusions) une fois récupérés de l'opération, à condition que cela se déroule dans les 3 mois suivant l'opération. . Les sujets de la cohorte C-FLOT peuvent recevoir du durvalumab, du FLOT ou du durvalumab plus FLOT à la discrétion de l'investigateur.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Dundee, Royaume-Uni, DD1 9SY
- Research Facility
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Nottingham, Royaume-Uni, NG5 1PB
- Research Facility
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Oxford, Royaume-Uni, OX3 9DU
- Research Facility
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Southampton, Royaume-Uni, SO16 6YD
- Research Facility
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
Diagnostic histologique de cancer de l'œsophage ou gastro-œsophagien et n'ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure
- Cohortes A et B - cancer métastatique/localement avancé
- Cohortes C/C-FLOT et D/D2 - jugées aptes à une chirurgie à visée curative
- Durée de vie prévue supérieure à 4 mois
- Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
Au moment du jour 1 de l'étude, les sujets présentant des métastases cérébrales doivent être asymptomatiques depuis au moins 4 semaines et :
- au moins 8 semaines sans progression tumorale après toute radiothérapie du cerveau entier
- au moins 4 semaines depuis la craniotomie et la résection ou la radiochirurgie stéréotaxique
- au moins 3 semaines sans nouvelles métastases cérébrales comme en témoigne l'IRM/CT
- Fonction normale adéquate des organes et de la moelle. Les paramètres de laboratoire pour les fonctions vitales doivent se situer dans la plage normale. Les anomalies de laboratoire qui ne sont pas cliniquement significatives sont généralement autorisées.
- Consentement éclairé écrit obtenu du sujet ; le sujet a été informé d'autres options de traitement et capable de se conformer aux exigences de l'étude
- 18 ans ou plus.
Critère d'exclusion
- Participation à la planification et/ou à la conduite de l'étude (s'applique à la fois au personnel d'AstraZeneca et/ou au personnel sur le site de l'étude). Inscription antérieure dans la présente étude.
- Participation à une autre étude clinique avec un produit expérimental au cours des 4 dernières semaines
- Intervalle QT moyen corrigé pour la fréquence cardiaque (QTc) ≥ 470 ms calculé à partir de 3 électrocardiogrammes (ECG) à l'aide de la correction de Fredericia
- Maladie intestinale inflammatoire active ou antérieurement documentée (p. ex., maladie de Crohn, colite ulcéreuse)
- Antécédents de greffe d'organe allogénique
- Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une hypertension non contrôlée, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque, un ulcère gastro-duodénal actif ou une gastrite, une diathèse hémorragique active, y compris tout sujet connu pour avoir des signes de maladie aiguë ou hépatite B chronique, hépatite C, immunodéficience connue ou virus de l'immunodéficience humaine (VIH), ou maladie psychiatrique/situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude ou compromettraient la capacité du sujet à donner un consentement éclairé écrit
- Antécédents connus de diagnostic clinique antérieur de tuberculose
- Antécédents de pneumonite ou de maladie pulmonaire interstitielle.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Non randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Cohorte A1 : OC métastatique/localement avancé, Durva + chimiothérapie (chimio)
Le durvalumab (750 mg IV toutes les deux semaines [toutes les 2 semaines]) devait être administré jusqu'à 11 doses.
La chimiothérapie oxaliplatine (130 mg/m^2 IV)/capécitabine (1 250 mg/m^2/jour administrée par voie orale) a été débutée le jour de la troisième dose de durvalumab et poursuivie pendant 6 doses.
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chimiothérapie administrée par voie orale
Autres noms:
Anticorps anti-PD-L1
Autres noms:
Chimiothérapie administrée en IV
Autres noms:
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Expérimental: Cohorte A2 : OC métastatique/localement avancé, Durva, Treme + Chemo
Le durvalumab (750 mg IV toutes les 2 semaines) devait être administré jusqu'à 11 doses.
Une dose de tremelimumab (37,5 mg IV) a été administrée le même jour que la première dose de durvalumab.
La chimiothérapie oxaliplatine (130 mg/m^2 IV)/capécitabine (1 250 mg/m^2/jour administrée par voie orale) a été débutée le jour de la troisième dose de durvalumab et poursuivie pendant 6 doses.
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chimiothérapie administrée par voie orale
Autres noms:
Anticorps anti-PD-L1
Autres noms:
Chimiothérapie administrée en IV
Autres noms:
Anticorps anti CTLA-4
Autres noms:
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Expérimental: Cohorte B : OC métastatique/localement avancé, Durva, Treme + Chemo
Le durvalumab (750 mg IV toutes les 2 semaines) devait être administré jusqu'à 11 doses.
Une dose de tremelimumab (75 mg IV) a été administrée le même jour que la première dose de durvalumab.
La chimiothérapie oxaliplatine (130 mg/m^2 IV)/capécitabine (1 250 mg/m^2/jour administrée par voie orale) a été débutée le jour de la troisième dose de durvalumab et poursuivie pendant 6 doses.
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chimiothérapie administrée par voie orale
Autres noms:
Anticorps anti-PD-L1
Autres noms:
Chimiothérapie administrée en IV
Autres noms:
Anticorps anti CTLA-4
Autres noms:
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Expérimental: Cohorte C : OC opérable ; Durva + Chimio
Le durvalumab (750 mg IV toutes les 2 semaines) devait être administré jusqu'à 5 doses.
Deux cycles de chimiothérapie néoadjuvante oxaliplatine (130 mg/m^2 IV)/capécitabine (1 250 mg/m^2/jour administrés par voie orale) devaient être administrés avant la chirurgie.
Les sujets devaient subir une intervention chirurgicale 6 à 8 semaines après la fin de la chimiothérapie ou conformément aux politiques institutionnelles en matière de chirurgie ; et serait éligible pour reprendre l'administration de durvalumab (jusqu'à un maximum de 12 perfusions) une fois récupéré de la chirurgie, à condition que cela ait lieu dans les 3 mois suivant la chirurgie.
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chimiothérapie administrée par voie orale
Autres noms:
Anticorps anti-PD-L1
Autres noms:
Chimiothérapie administrée en IV
Autres noms:
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Expérimental: Cohorte C-FLOT : OC opérable, Durva + chimiothérapie FLOT
Le durvalumab (750 mg IV toutes les 2 semaines) devait être administré jusqu'à 6 doses.
Deux cycles de 5-fluorouracile néoadjuvant (5-FU) (2 600 mg/m^2 24 heures IV), de leucovorine (200 mg/m^2 IV), d'oxaliplatine (85 mg/m^2 IV) et de docétaxel ( 50 mg/m^2 IV) de chimiothérapie (FLOT) devaient être administrés avant la chirurgie à partir du jour de la troisième dose de durvalumab.
Les sujets devaient subir une intervention chirurgicale 6 à 8 semaines après la fin de la chimiothérapie ou conformément aux politiques institutionnelles en matière de chirurgie ; et serait éligible pour reprendre l'administration de durvalumab (jusqu'à un maximum de 12 perfusions), FLOT ou durvalumab plus FLOT à la discrétion de l'investigateur une fois récupéré de la chirurgie, à condition que cela se produise dans les 3 mois suivant la chirurgie.
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Anticorps anti-PD-L1
Autres noms:
Chimiothérapie administrée en IV
Autres noms:
Chimiothérapie administrée en IV
Autres noms:
agent chimio-protecteur
Autres noms:
Chimiothérapie administrée en IV
Autres noms:
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Expérimental: Cohorte D/D2 : OC opérable, Durva + Chimi(radio)thérapie néoadjuvante
Le durvalumab (750 mg IV toutes les 2 semaines) devait être administré en 2 doses. Ceci a été suivi de cinq doses hebdomadaires de paclitaxel néoadjuvant (50 mg/m^2 IV) / carboplatine (ASC 2) chimiothérapie IV + radiothérapie (radiothérapie 41,4 Gy administrée en 23 fractions) avant la chirurgie. Les sujets pourraient recevoir une dose supplémentaire de durvalumab après la fin de la chimioradiation. Dans la cohorte D2, les sujets ont continué le durvalumab pendant 3 doses supplémentaires tout en recevant une chimioradiothérapie. Les sujets devaient subir une intervention chirurgicale 6 à 8 semaines après avoir terminé la chimiothérapie (radiothérapie) ou conformément aux politiques institutionnelles en matière de chirurgie ; et serait éligible pour reprendre l'administration de durvalumab (jusqu'à un maximum de 12 perfusions) une fois récupéré de la chirurgie, à condition que cela ait lieu dans les 3 mois suivant la chirurgie. |
Autres noms:
Chimiothérapie administrée par voie intraveineuse
Autres noms:
Anticorps anti-PD-L1
Autres noms:
Chimiothérapie administrée en IV
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Nombre de sujets signalant des événements indésirables survenus pendant le traitement (TEAE)
Délai: jusqu'à 1 an
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La toxicité a été classée conformément aux critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) du National Cancer Institute (NCI), version 4.03. Les événements indésirables (EI) ont été signalés sur la base de tests de laboratoire clinique, de signes vitaux, d'examens physiques et de toute autre évaluation médicalement indiquée, y compris les entretiens avec les sujets, à partir du moment où le consentement éclairé est signé jusqu'à 110 jours après la dernière dose du traitement à l'étude. Les EI apparus pendant le traitement étaient ceux qui se sont produits ou se sont aggravés après l'administration de la première dose du traitement à l'étude. Dans les cohortes A1, A2 et B, 12, 5 et 7 sujets, respectivement, ont été surveillés pour détecter les toxicités limitant la dose (DLT) au cours des 10 premières semaines de traitement (période d'évaluation du DLT). |
jusqu'à 1 an
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Nombre de sujets présentant la meilleure réponse tumorale globale selon les critères d'évaluation de la réponse immunitaire dans les tumeurs solides (irRECIST)
Délai: jusqu'à 1 an
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Les réponses tumorales ont été évaluées à l'aide d'une imagerie appropriée et classées selon irRECIST lors du dépistage (jusqu'à 28 jours avant la première dose du traitement à l'étude) et au cours des cycles 1, 3, 5 et 6 dans les cohortes A1, A2 et B. Dans les autres cohortes , la réponse tumorale a été évaluée au départ, après l'intervention chirurgicale et 14 jours après la dernière dose.
Dans les cohortes C-FLOT et D, une évaluation supplémentaire a été effectuée avant la chirurgie et dans les cohortes C et D, une évaluation supplémentaire a été effectuée au cycle 3. Selon irRECIST, les lésions mesurables sont classées comme suit : Réponse complète d'origine immunitaire (irCR) : Disparition complète de toutes les lésions cibles ; Réponse partielle d'origine immunitaire (irPR) : diminution ≥ 30 % par rapport à la valeur initiale de la charge tumorale totale mesurable (TMTB) ; Maladie évolutive d'origine immunitaire (irPD) : augmentation ≥ 20 % par rapport au nadir du TMTB ; Maladie stable d'origine immunitaire (irSD) : ne répondant pas aux critères ci-dessus ; irNon-CR/Non-PD : irNon-CR/Non-PD est préféré à SD lorsqu'aucune lésion ne peut être mesurée.
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jusqu'à 1 an
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Nombre de sujets atteints d'un cancer de l'œsophage (CO) métastatique/localement avancé qui ont eu une réponse au cycle 6 selon les critères d'évaluation de la réponse immunitaire dans les tumeurs solides (irRECIST)
Délai: Jusqu'à 23 semaines
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Les réponses tumorales ont été évaluées à l'aide d'une imagerie appropriée et classées selon irRECIST lors du dépistage (jusqu'à 28 jours avant la première dose du traitement à l'étude) et au cours des cycles 1, 3, 5 et 6 dans les cohortes A1, A2 et B. Selon irRECIST, mesurable les lésions sont classées comme suit : irCR : disparition complète de toutes les lésions cibles ; irPR : diminution ≥ 30 % par rapport à la valeur initiale de la charge tumorale totale mesurable (TMTB) ; irPD : augmentation ≥ 20 % par rapport au nadir du TMTB ; irSD : ne répond pas aux critères ci-dessus ; irNon-CR/Non-PD : irNon-CR/Non-PD est préféré à SD lorsqu'aucune lésion ne peut être mesurée.
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Jusqu'à 23 semaines
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Survie médiane sans progression (SSP) selon les critères d'évaluation de la réponse immunitaire dans les tumeurs solides (irRECIST), estimée à l'aide de la méthode de Kaplan-Meier
Délai: Jusqu'à 3 ans
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Les réponses tumorales ont été évaluées à l'aide d'une imagerie appropriée et classées selon irRECIST lors du dépistage (jusqu'à 28 jours avant la première dose du traitement à l'étude) et au cours des cycles 1, 3, 5 et 6 dans les cohortes A1, A2 et B. Dans les autres cohortes , la réponse tumorale a été évaluée au départ, après l'intervention chirurgicale et 14 jours après la dernière dose. Dans les cohortes C-FLOT et D, une évaluation supplémentaire a été réalisée avant la chirurgie et dans les cohortes C et D, une évaluation supplémentaire a été réalisée au cycle 3. Dans les cohortes A1, A2 et B, la SSP a été mesurée à partir de la date de la première dose du traitement à l'étude jusqu'à la date de la première progression de la maladie selon irRECIST ou jusqu'à la date du décès, si aucune progression de la maladie ne s'est produite. Pour les cohortes C, C-FLOT et D/D2, la SSP est mesurée à partir de la date de l'intervention chirurgicale. Selon irRECIST, l'irPD a été définie comme une augmentation ≥ 20 % par rapport au nadir dans le TMTB. |
Jusqu'à 3 ans
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Survie globale médiane (SG) estimée à l'aide de la méthode Kaplan-Meier
Délai: Jusqu'à 3 ans
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Une fois le traitement terminé, tous les sujets ont été suivis pour leur survie tous les 6 mois pendant une période pouvant aller jusqu'à 3 ans à compter du début du traitement.
La SG a été mesurée à partir de la date de la première dose du traitement à l'étude jusqu'à la date du décès ou du dernier suivi.
Les sujets perdus de vue ont été censurés à la date à laquelle ils étaient connus pour la dernière fois en vie.
Conformément à l'amendement 8.0 du protocole, tout suivi post-étude pour la collecte de données de survie a été interrompu à compter du 30 juin 2022.
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Jusqu'à 3 ans
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Taux de survie à un an chez les sujets atteints d'OC opérable
Délai: jusqu'à 12 mois
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La SG a été mesurée à partir de la date de la première dose du traitement à l'étude jusqu'à la date du décès ou du dernier suivi.
Les sujets perdus de vue ont été censurés à la date à laquelle ils étaient connus pour la dernière fois en vie.
Conformément à l'amendement 8.0 du protocole, tout suivi post-étude pour la collecte de données de survie a été interrompu à compter du 30 juin 2022.
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jusqu'à 12 mois
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Réponse globale avant la chirurgie dans les OC opérables (cohortes C, C-FLOT et D/D2) utilisant les critères de réponse de la tomographie par émission de positons (TEP) dans les tumeurs solides (PERCIST)
Délai: Jusqu'à 7 mois
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Des TEP au 18F-fluorodésoxyglucose (18F-FDG) ont été réalisées au départ et au cycle 3 dans les cohortes C et D, et après la fin du traitement dans les cohortes C-FLOT et D2.
Réponse métabolique complète : les lésions avides de 18F-FDG reviennent au fond des tissus normaux dans lesquels elles se trouvent ; Réponse métabolique partielle : réduction de 30 % ou plus des tumeurs mesurables ; Réponse métabolique stable : aucun changement visible dans l'activité métabolique de la tumeur ; Maladie métabolique progressive : augmentation de l’intensité ou de l’étendue de l’activité métabolique tumorale ou nouveaux sites d’activité.
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Jusqu'à 7 mois
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chaise d'étude: Mark Middleton, University of Oxford, UK
Publications et liens utiles
Publications générales
- Bohnsack O, Hoos A, Ludajic K. Adaptation of the immune related response criteria: irRECIST. Ann Oncol. 2014 Sep;25(suppl 4):iv361-iv72 [Abstract 4958]. doi: 10.1093/annonc/mdu342.23.
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimé)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Effets physiologiques des médicaments
- Mécanismes moléculaires de l'action pharmacologique
- Antimétabolites, Antinéoplasique
- Antimétabolites
- Agents antinéoplasiques
- Agents immunosuppresseurs
- Facteurs immunologiques
- Modulateurs de tubuline
- Agents antimitotiques
- Modulateurs de mitose
- Agents protecteurs
- Agents antinéoplasiques immunologiques
- Micronutriments
- Vitamines
- Antidotes
- Complexe de vitamine B
- Docétaxel
- Carboplatine
- Fluorouracile
- Capécitabine
- Oxaliplatine
- Durvalumab
- Tremelimumab
- Leucovorine
- Lévoleucovorine
Autres numéros d'identification d'étude
- LUD2015-005
- 2015-005298-19 (Numéro EudraCT)
- ESR 15-10891 (Autre identifiant: AstraZeneca reference number)
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
produit fabriqué et exporté des États-Unis.
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