Studie anti-PD-L1 v kombinaci s chemo(radio)terapií rakoviny jícnu
Fáze 1/2 studie anti-PD-L1 v kombinaci s chemo(radio)terapií rakoviny jícnu
Přehled studie
Postavení
Podmínky
Detailní popis
Toto je otevřená studie fáze 1/2 k hodnocení bezpečnosti imunoterapie v kombinaci s chemoterapií (radioterapií) s následujícími kohortami:
- Skupiny A1, A2 a B: Chemoterapie oxaliplatina/kapecitabin u metastatického/lokálně pokročilého karcinomu jícnu (OC).
- Kohorta C: Neoadjuvantní chemoterapie oxaliplatina/kapecitabin před operací u operabilní OC.
- Kohorta C-FLOT: Neoadjuvantní chemoterapie 5-fluorouracil (5-FU), leukovorin, oxaliplatina a docetaxel (FLOT) před operací u operabilní OC.
- Kohorta D/D2: Neoadjuvantní chemoterapie paklitaxel/karboplatina + radioterapie před operací u operabilní OC.
Imunoterapie bude podávána po dobu 4 týdnů před zahájením standardní chemo(radio)terapie, přičemž léčba durvalumabem bude pokračovat po zahájení chemoterapie pro všechny kohorty kromě kohorty D.
Studie bude zahrnovat 2 fáze, bezpečnostní zaváděcí fázi 1 (kohorty A1 a A2) a rozšiřující fázi 2 (kohorty B včetně kohorty s vyšší dávkou tremelimumabu z kohorty A2, C, C-FLOT a D/D2).
Fáze 1 vyhodnotí bezpečnost samotného durvalumabu (Kohorta A1) podávaného před chemoterapií (oxaliplatina + kapecitabin) u subjektů s metastatickým nebo lokálně pokročilým OK. Po dokončení kohorty A1 začne fáze 2 v kohortách C, C-FLOT a D/D2 a přezkoumání bezpečnosti určí, zda prozkoumat kombinaci tremelimumab + durvalumab (kohorta A2).
Fáze 2 zahrnuje expanzi do kohort B, C, C-FLOT a D/D2. Jakmile bude kohorta A1 vyčištěna, dojde k současnému zařazení do fáze 2 rozšíření pro kohorty C, C-FLOT a D/D2 (subjekty s operabilní OC s neoadjuvantní chemoterapií nebo chemoradioterapií před operací) a fáze eskalace dávky tremelimumabu pro kohortu A2 ( 37,5 mg a 75 mg). Jakmile bude kohorta A2 dokončena, další bezpečnostní přezkum určí dávku tremelimumabu, která má být zahrnuta do doporučené kombinované dávky (RCD), aby bylo zahájeno zařazení do kohorty B (subjekty s metastatickou/lokálně pokročilou OC) expanzní fáze. Subjekty léčené v RCD v kohortě A2 (tremelimumab 75 mg) budou zahrnuty do kohorty B.
Subjekty v kohortách C, C-FLOT a D/D2 podstoupí chirurgický zákrok po dokončení léčby a budou způsobilé obnovit dávkování durvalumabu (maximálně 12 infuzí), jakmile se zotaví z chirurgického zákroku, za předpokladu, že k tomu dojde do 3 měsíců od operace . Subjekty v kohortě C-FLOT mohou dostávat durvalumab, FLOT nebo durvalumab plus FLOT podle uvážení zkoušejícího.
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Fáze
- Fáze 2
- Fáze 1
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
-
Dundee, Spojené království, DD1 9SY
- Research Facility
-
Nottingham, Spojené království, NG5 1PB
- Research Facility
-
Oxford, Spojené království, OX3 9DU
- Research Facility
-
Southampton, Spojené království, SO16 6YD
- Research Facility
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Popis
Kritéria pro zařazení:
Histologicky diagnostikován karcinom jícnu nebo gastroezofageálního karcinomu a nebyli předtím léčeni chemoterapií
- Skupiny A a B - metastatický/lokálně pokročilý karcinom
- Kohorty C/C-FLOT a D/D2 – považovány za vhodné pro chirurgii s léčebným záměrem
- Předpokládaná životnost delší než 4 měsíce
- Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
V době prvního dne studie musí být jedinci s mozkovými metastázami asymptomatičtí po dobu alespoň 4 týdnů a:
- alespoň 8 týdnů bez progrese nádoru po jakékoli radioterapii celého mozku
- alespoň 4 týdny od kraniotomie a resekce nebo stereotaktické radiochirurgie
- alespoň 3 týdny bez nových mozkových metastáz, jak dokazuje MRI/CT
- Přiměřená normální funkce orgánů a kostní dřeně. Laboratorní parametry vitálních funkcí by měly být v normálním rozmezí. Laboratorní abnormality, které nejsou klinicky významné, jsou obecně povoleny.
- Písemný informovaný souhlas získaný od subjektu; subjekt byl informován o dalších možnostech léčby a byl schopen splnit požadavky studie
- Věk 18 let nebo starší.
Kritéria vyloučení
- Zapojení do plánování a/nebo provádění studie (platí pro zaměstnance AstraZeneca a/nebo zaměstnance v místě studie). Předchozí zápis do současného studia.
- Účast v další klinické studii s hodnoceným přípravkem během posledních 4 týdnů
- Průměrný interval QT korigovaný na srdeční frekvenci (QTc) ≥470 ms vypočítaný ze 3 elektrokardiogramů (EKG) pomocí Fredericia's Correction
- Aktivní nebo dříve zdokumentované zánětlivé onemocnění střev (např. Crohnova choroba, ulcerózní kolitida)
- Historie alogenní transplantace orgánů
- Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na uvedené, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, aktivní peptický vřed nebo gastritida, aktivní krvácivá diatéza včetně jakéhokoli subjektu, o kterém je známo, že má známky akutní nebo chronická hepatitida B, hepatitida C, známá imunodeficience nebo virus lidské imunodeficience (HIV) nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly soulad s požadavky studie nebo ohrožovaly schopnost subjektu dát písemný informovaný souhlas
- Známá anamnéza předchozí klinické diagnózy tuberkulózy
- Pneumonitida nebo intersticiální plicní onemocnění v anamnéze.
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: Nerandomizované
- Intervenční model: Paralelní přiřazení
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: Kohorta A1: Metastatická/lokálně pokročilá OC, Durva + chemoterapie (chemoterapie)
Durvalumab (750 mg IV každé dva týdny [Q2W]) měl být podáván až v 11 dávkách.
Chemoterapie oxaliplatina (130 mg/m^2 IV)/kapecitabin (1250 mg/m^2/den podávaná perorálně) byla zahájena v den třetí dávky durvalumabu a pokračovala v 6 dávkách.
|
perorálně podávaná chemoterapie
Ostatní jména:
Anti PD-L1 protilátka
Ostatní jména:
IV podávaná chemoterapie
Ostatní jména:
|
|
Experimentální: Kohorta A2: Metastatické/lokálně pokročilé OC, Durva, Treme + Chemo
Durvalumab (750 mg IV Q2W) měl být podáván až v 11 dávkách.
Jedna dávka tremelimumabu (37,5 mg IV) byla podána ve stejný den jako první dávka durvalumabu.
Chemoterapie oxaliplatina (130 mg/m^2 IV)/kapecitabin (1250 mg/m^2/den podávaná perorálně) byla zahájena v den třetí dávky durvalumabu a pokračovala v 6 dávkách.
|
perorálně podávaná chemoterapie
Ostatní jména:
Anti PD-L1 protilátka
Ostatní jména:
IV podávaná chemoterapie
Ostatní jména:
Anti CTLA-4 protilátka
Ostatní jména:
|
|
Experimentální: Kohorta B: Metastatické/lokálně pokročilé OC, Durva, Treme + Chemo
Durvalumab (750 mg IV Q2W) měl být podáván až v 11 dávkách.
Jedna dávka tremelimumabu (75 mg IV) byla podána ve stejný den jako první dávka durvalumabu.
Chemoterapie oxaliplatina (130 mg/m^2 IV)/kapecitabin (1250 mg/m^2/den podávaná perorálně) byla zahájena v den třetí dávky durvalumabu a pokračovala v 6 dávkách.
|
perorálně podávaná chemoterapie
Ostatní jména:
Anti PD-L1 protilátka
Ostatní jména:
IV podávaná chemoterapie
Ostatní jména:
Anti CTLA-4 protilátka
Ostatní jména:
|
|
Experimentální: Kohorta C: Operativní OC; Durva + Chemo
Durvalumab (750 mg IV Q2W) měl být podáván až v 5 dávkách.
Před operací měly být podány dva cykly neoadjuvantní chemoterapie oxaliplatina (130 mg/m^2 IV)/kapecitabin (1250 mg/m^2/den podáno perorálně).
Subjekty měly podstoupit operaci 6 až 8 týdnů po dokončení chemoterapie nebo podle institucionálních zásad pro operaci; a byl by způsobilý obnovit dávkování durvalumabu (maximálně 12 infuzí), jakmile se zotaví z operace, za předpokladu, že to bylo do 3 měsíců od operace.
|
perorálně podávaná chemoterapie
Ostatní jména:
Anti PD-L1 protilátka
Ostatní jména:
IV podávaná chemoterapie
Ostatní jména:
|
|
Experimentální: Kohorta C-FLOT: Operativní OC, Durva + FLOT Chemoterapie
Durvalumab (750 mg IV Q2W) měl být podáván až v 6 dávkách.
Dva cykly neoadjuvantní 5-fluorouracilu (5-FU) (2600 mg/m^2 24 hodin IV), leukovorinu (200 mg/m^2 IV), oxaliplatiny (85 mg/m^2 IV) a docetaxelu ( 50 mg/m^2 IV) chemoterapie (FLOT) měla být podána před operací, která začala v den třetí dávky durvalumabu.
Subjekty měly podstoupit operaci 6 až 8 týdnů po dokončení chemoterapie nebo podle institucionálních zásad pro operaci; a byl by způsobilý obnovit dávkování durvalumabu (maximálně 12 infuzí), FLOT nebo durvalumab plus FLOT podle uvážení zkoušejícího, jakmile se zotaví z chirurgického zákroku, za předpokladu, že to bylo do 3 měsíců od operace.
|
Anti PD-L1 protilátka
Ostatní jména:
IV podávaná chemoterapie
Ostatní jména:
IV podávaná chemoterapie
Ostatní jména:
chemoprotektivní činidlo
Ostatní jména:
IV podávaná chemoterapie
Ostatní jména:
|
|
Experimentální: Kohorta D/D2: Operativní OC, Durva + neoadjuvantní chemo(radio)terapie
Durvalumab (750 mg IV Q2W) měl být podán ve 2 dávkách. Následovalo pět týdenních dávek neoadjuvantní paklitaxel (50 mg/m^2 IV) / karboplatina (AUC 2) IV chemoterapie + radioterapie (41,4 Gy radioterapie podaná ve 23 frakcích) před operací. Subjekty mohly dostat další dávku durvalumabu po dokončení chemoradiace. V kohortě D2 subjekty pokračovaly v podávání durvalumabu ve 3 dalších dávkách, zatímco dostávaly chemoradiaci. Subjekty měly podstoupit operaci 6 až 8 týdnů po dokončení chemo(radio)terapie nebo podle institucionálních zásad pro operaci; a byl by způsobilý obnovit dávkování durvalumabu (maximálně 12 infuzí), jakmile se zotaví z operace, za předpokladu, že to bylo do 3 měsíců od operace. |
Ostatní jména:
IV podávaná chemoterapie
Ostatní jména:
Anti PD-L1 protilátka
Ostatní jména:
IV podávaná chemoterapie
Ostatní jména:
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Počet subjektů hlásících naléhavé nežádoucí příhody (TEAE)
Časové okno: do 1 roku
|
Toxicita byla hodnocena v souladu se společnými terminologickými kritérii pro nežádoucí účinky (CTCAE) National Cancer Institute (NCI), verze 4.03. Nežádoucí příhody (AE) byly hlášeny na základě klinických laboratorních testů, vitálních funkcí, fyzikálních vyšetření a jakýchkoli dalších lékařsky indikovaných hodnocení, včetně rozhovorů se subjektem, od okamžiku podepsání informovaného souhlasu do 110 dnů po poslední dávce studijní léčby. AE vzniklé při léčbě byly ty, které se objevily nebo se zhoršily po podání první dávky studijní léčby. V kohortách A1, A2 a B bylo 12, 5 a 7 subjektů, v daném pořadí, monitorováno na toxicitu omezující dávku (DLT) během prvních 10 týdnů léčby (období hodnocení DLT). |
do 1 roku
|
|
Počet subjektů s nejlepší celkovou odpovědí nádoru podle kritérií hodnocení imunitní odpovědi u solidních nádorů (irRECIST)
Časové okno: do 1 roku
|
Nádorové odpovědi byly hodnoceny pomocí vhodného zobrazení a kategorizovány podle irRECIST při screeningu (až 28 dní před první dávkou studijní léčby) a v cyklech 1, 3, 5 a 6 v kohortách A1, A2 a B. V ostatních kohortách odpověď nádoru byla hodnocena na začátku, po operaci a 14 dní po poslední dávce.
V kohortách C-FLOT a D bylo provedeno dodatečné hodnocení před operací a v kohortách C a D bylo provedeno dodatečné hodnocení v cyklu 3. Podle irRECIST jsou měřitelné léze kategorizovány následovně: Immune-related Complete Response (irCR) : Úplné vymizení všech cílových lézí; Imunně podmíněná parciální odpověď (irPR): ≥ 30% pokles celkové měřitelné nádorové zátěže (TMTB) oproti výchozí hodnotě; Imunitně související progresivní onemocnění (irPD): ≥ 20% nárůst od nejnižší hodnoty u TMTB; Imunitní stabilní onemocnění (irSD): nesplňuje výše uvedená kritéria; irNon-CR/Non-PD: irNon-CR/Non-PD má přednost před SD, pokud nelze měřit žádné léze.
|
do 1 roku
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Počet subjektů s metastatickým/lokálně pokročilým karcinomem jícnu (OC), kteří měli odezvu v cyklu 6 podle kritérií hodnocení imunitní odpovědi u solidních nádorů (irRECIST)
Časové okno: Až 23 týdnů
|
Nádorové odpovědi byly hodnoceny pomocí vhodného zobrazení a kategorizovány podle irRECIST při screeningu (až 28 dní před první dávkou studijní léčby) a v cyklech 1, 3, 5 a 6 v kohortách A1, A2 a B. Podle irRECIST, měřitelné léze jsou kategorizovány následovně: irCR: Úplné vymizení všech cílových lézí; irPR: ≥ 30% snížení celkové měřitelné nádorové zátěže (TMTB) od výchozí hodnoty; irPD: ≥ 20% zvýšení od nejnižší hodnoty u TMTB; irSD: nesplňuje výše uvedená kritéria; irNon-CR/Non-PD: irNon-CR/Non-PD má přednost před SD, pokud nelze měřit žádné léze.
|
Až 23 týdnů
|
|
Medián přežití bez progrese (PFS) podle kritérií hodnocení imunitní odpovědi u solidních nádorů (irRECIST) podle odhadu pomocí Kaplan-Meierovy metody
Časové okno: Do 3 let
|
Nádorové odpovědi byly hodnoceny pomocí vhodného zobrazení a kategorizovány podle irRECIST při screeningu (až 28 dní před první dávkou studijní léčby) a v cyklech 1, 3, 5 a 6 v kohortách A1, A2 a B. V ostatních kohortách odpověď nádoru byla hodnocena na začátku, po operaci a 14 dní po poslední dávce. V kohortách C-FLOT a D bylo provedeno dodatečné hodnocení před operací a v kohortách C a D bylo provedeno dodatečné hodnocení v cyklu 3. V kohortách A1, A2 a B bylo PFS měřeno od data první dávky studijní léčby do data nejčasnější progrese onemocnění podle irRECIST nebo do data úmrtí, pokud k progresi onemocnění nedošlo. U kohort C, C-FLOT a D/D2 se PFS měří od data operace. Na irRECIST byla irPD definována jako ≥ 20% zvýšení od nejnižší hodnoty u TMTB. |
Do 3 let
|
|
Střední celkové přežití (OS) odhadnuté pomocí Kaplan-Meierovy metody
Časové okno: Do 3 let
|
Po dokončení léčby byli všichni jedinci sledováni z hlediska přežití každých 6 měsíců po dobu až 3 let od zahájení léčby.
OS byl měřen od data první dávky studijní léčby do data úmrtí nebo poslední kontroly.
Subjekty ztracené při sledování byly cenzurovány k datu, kdy bylo naposledy známo, že jsou naživu.
Podle dodatku protokolu 8.0 byla všechna sledování po studii za účelem shromažďování údajů o přežití ukončena k 30. červnu 2022.
|
Do 3 let
|
|
Jednoroční míra přežití u subjektů s funkčním OC
Časové okno: až 12 měsíců
|
OS byl měřen od data první dávky studijní léčby do data úmrtí nebo poslední kontroly.
Subjekty ztracené při sledování byly cenzurovány k datu, kdy bylo naposledy známo, že jsou naživu.
Podle dodatku protokolu 8.0 byla všechna sledování po studii za účelem shromažďování údajů o přežití ukončena k 30. červnu 2022.
|
až 12 měsíců
|
|
Celková odezva před chirurgickým zákrokem v operační OC (kohorty C, C-FLOT a D/D2) s použitím pozitronové emisní tomografie (PET) kritérií odezvy u solidních nádorů (PERCIST)
Časové okno: Až 7 měsíců
|
PET skeny s 18F-fluorodeoxyglukózou (18F-FDG) byly provedeny na začátku a v cyklu 3 u kohort C a D a po dokončení terapie u kohorty C-FLOT a D2.
Kompletní metabolická odpověď: 18F-FDG-avidní léze se vrátí na pozadí normálních tkání, ve kterých se nacházejí; Částečná metabolická odpověď: 30% nebo větší snížení měřitelných nádorů; Stabilní metabolická odezva: žádná viditelná změna v metabolické aktivitě nádoru; Progresivní metabolické onemocnění: zvýšení intenzity nebo rozsahu metabolické aktivity nádoru nebo nových míst aktivity.
|
Až 7 měsíců
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Spolupracovníci
Vyšetřovatelé
- Studijní židle: Mark Middleton, University of Oxford, UK
Publikace a užitečné odkazy
Obecné publikace
- Bohnsack O, Hoos A, Ludajic K. Adaptation of the immune related response criteria: irRECIST. Ann Oncol. 2014 Sep;25(suppl 4):iv361-iv72 [Abstract 4958]. doi: 10.1093/annonc/mdu342.23.
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Aktuální)
Dokončení studie (Aktuální)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Odhadovaný)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
- Fyziologické účinky léků
- Molekulární mechanismy farmakologického působení
- Antimetabolity, Antineoplastika
- Antimetabolity
- Antineoplastická činidla
- Imunosupresivní látky
- Imunologické faktory
- Tubulinové modulátory
- Antimitotické látky
- Modulátory mitózy
- Ochranné prostředky
- Antineoplastická činidla, Imunologická
- Mikroživiny
- Vitamíny
- Protijedy
- Vitamín B komplex
- Docetaxel
- Karboplatina
- Fluorouracil
- Kapecitabin
- Oxaliplatina
- Durvalumab
- Tremelimumab
- Leukovorin
- Levoleukovorin
Další identifikační čísla studie
- LUD2015-005
- 2015-005298-19 (Číslo EudraCT)
- ESR 15-10891 (Jiný identifikátor: AstraZeneca reference number)
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
produkt vyrobený a vyvážený z USA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .