Estudio de Anti-PD-L1 en combinación con quimio(radio)terapia para el cáncer de esófago
Estudio de fase 1/2 de anti-PD-L1 en combinación con quimio(radio)terapia para el cáncer de esófago
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Descripción detallada
Este es un estudio de fase 1/2 de etiqueta abierta para evaluar la seguridad de la inmunoterapia en combinación con quimioterapia (radio) terapia con las siguientes cohortes:
- Cohortes A1, A2 y B: quimioterapia con oxaliplatino/capecitabina en cáncer de esófago (CO) metastásico/localmente avanzado.
- Cohorte C: quimioterapia neoadyuvante con oxaliplatino/capecitabina antes de la cirugía en OC operable.
- Cohorte C-FLOT: quimioterapia neoadyuvante con 5-fluorouracilo (5-FU), leucovorina, oxaliplatino y docetaxel (FLOT) antes de la cirugía en OC operables.
- Cohorte D/D2: quimioterapia neoadyuvante con paclitaxel/carboplatino + radioterapia antes de la cirugía en OC operable.
La inmunoterapia se administrará durante un período de 4 semanas antes de comenzar la quimio(radio)terapia estándar y se continuará el tratamiento con durvalumab una vez que comience la quimioterapia para todas las cohortes excepto la cohorte D.
El estudio incluirá 2 fases, una fase 1 de preinclusión de seguridad (cohortes A1 y A2) y una fase 2 de expansión (cohortes B que incluyen la cohorte de dosis más alta de tremelimumab de las cohortes A2, C, C-FLOT y D/D2).
La fase 1 evaluará la seguridad de durvalumab solo (cohorte A1) administrado antes de la quimioterapia (oxaliplatino + capecitabina) en sujetos con OC metastásico o localmente avanzado. Una vez completada la cohorte A1, comenzará la fase 2 en las cohortes C, C-FLOT y D/D2, y una revisión de seguridad determinará si se debe explorar la combinación tremelimumab + durvalumab (cohorte A2).
La fase 2 incluye la expansión a las cohortes B, C, C-FLOT y D/D2. Una vez que se apruebe la Cohorte A1, habrá inscripción simultánea en la expansión de la Fase 2 para las Cohortes C, C-FLOT y D/D2 (sujetos con OC operable con quimioterapia neoadyuvante o quimiorradioterapia antes de la cirugía) y la fase de aumento de dosis de tremelimumab para la Cohorte A2 ( 37,5 mg y 75 mg). Una vez que se complete la Cohorte A2, otra revisión de seguridad determinará la dosis de tremelimumab que se incluirá en la dosis combinada recomendada (RCD) para comenzar la inscripción en la fase de expansión de la Cohorte B (sujetos con OC metastásico/localmente avanzado). Los sujetos tratados en el RCD en la cohorte A2 (tremelimumab 75 mg) se incluirán en la cohorte B.
Los sujetos de las cohortes C, C-FLOT y D/D2 se someterán a una cirugía después de completar el tratamiento y serán elegibles para reanudar la dosis de durvalumab (hasta un máximo de 12 infusiones) una vez recuperados de la cirugía, siempre que esto sea dentro de los 3 meses posteriores a la cirugía. . Los sujetos de la cohorte C-FLOT pueden recibir durvalumab, FLOT o durvalumab más FLOT a discreción del investigador.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Dundee, Reino Unido, DD1 9SY
- Research Facility
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Nottingham, Reino Unido, NG5 1PB
- Research Facility
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Oxford, Reino Unido, OX3 9DU
- Research Facility
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Southampton, Reino Unido, SO16 6YD
- Research Facility
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
Diagnóstico histológico de cáncer de esófago o gastroesofágico y no haber recibido quimioterapia previa
- Cohortes A y B: cáncer metastásico/localmente avanzado
- Cohortes C/C-FLOT y D/D2: consideradas adecuadas para cirugía con intención curativa
- Vida útil prevista superior a 4 meses
- Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1.
En el momento del día 1 del estudio, los sujetos con metástasis cerebrales deben estar asintomáticos durante al menos 4 semanas y:
- al menos 8 semanas sin progresión del tumor después de cualquier radioterapia total del cerebro
- al menos 4 semanas desde la craneotomía y resección o radiocirugía estereotáctica
- al menos 3 semanas sin nuevas metástasis cerebrales según lo evidenciado por MRI/CT
- Función normal adecuada de órganos y médula. Los parámetros de laboratorio para las funciones vitales deben estar dentro del rango normal. Por lo general, se permiten anomalías de laboratorio que no son clínicamente significativas.
- Consentimiento informado por escrito obtenido del sujeto; el sujeto ha sido informado de otras opciones de tratamiento y puede cumplir con los requisitos del estudio
- 18 años de edad o más.
Criterio de exclusión
- Participación en la planificación y/o realización del estudio (se aplica tanto al personal de AstraZeneca como al personal en el sitio del estudio). Inscripción previa en el presente estudio.
- Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación durante las últimas 4 semanas
- Intervalo QT medio corregido para la frecuencia cardíaca (QTc) ≥470 ms calculado a partir de 3 electrocardiogramas (ECG) utilizando la corrección de Fredericia
- Enfermedad inflamatoria intestinal activa o previamente documentada (p. ej., enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa)
- Antecedentes de trasplante alogénico de órganos.
- Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, úlcera péptica activa o gastritis, diátesis hemorrágica activa, incluido cualquier sujeto que se sepa que tiene evidencia de hepatitis B crónica, hepatitis C, inmunodeficiencia conocida o virus de inmunodeficiencia humana (VIH), o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio o comprometerían la capacidad del sujeto para dar su consentimiento informado por escrito
- Antecedentes conocidos de diagnóstico clínico previo de tuberculosis.
- Antecedentes de neumonitis o enfermedad pulmonar intersticial.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: No aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Cohorte A1: AO metastásico/localmente avanzado, Durva + quimioterapia (quimio)
Durvalumab (750 mg IV cada dos semanas [Q2W]) debía administrarse hasta en 11 dosis.
La quimioterapia con oxaliplatino (130 mg/m^2 IV)/capecitabina (1250 mg/m^2/día por vía oral) se inició el día de la tercera dosis de durvalumab y continuó durante 6 dosis.
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quimioterapia administrada por vía oral
Otros nombres:
Anticuerpo anti-PD-L1
Otros nombres:
Quimioterapia administrada por vía intravenosa.
Otros nombres:
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Experimental: Cohorte A2: OC metastásico/localmente avanzado, Durva, Treme + Chemo
Durvalumab (750 mg IV cada dos semanas) debía administrarse hasta en 11 dosis.
Se administró una dosis de tremelimumab (37,5 mg IV) el mismo día que la primera dosis de durvalumab.
La quimioterapia con oxaliplatino (130 mg/m^2 IV)/capecitabina (1250 mg/m^2/día por vía oral) se inició el día de la tercera dosis de durvalumab y continuó durante 6 dosis.
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quimioterapia administrada por vía oral
Otros nombres:
Anticuerpo anti-PD-L1
Otros nombres:
Quimioterapia administrada por vía intravenosa.
Otros nombres:
Anticuerpo anti CTLA-4
Otros nombres:
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Experimental: Cohorte B: OC metastásico/localmente avanzado, Durva, Treme + Chemo
Durvalumab (750 mg IV cada dos semanas) debía administrarse hasta en 11 dosis.
Se administró una dosis de tremelimumab (75 mg IV) el mismo día que la primera dosis de durvalumab.
La quimioterapia con oxaliplatino (130 mg/m^2 IV)/capecitabina (1250 mg/m^2/día por vía oral) se inició el día de la tercera dosis de durvalumab y continuó durante 6 dosis.
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quimioterapia administrada por vía oral
Otros nombres:
Anticuerpo anti-PD-L1
Otros nombres:
Quimioterapia administrada por vía intravenosa.
Otros nombres:
Anticuerpo anti CTLA-4
Otros nombres:
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Experimental: Cohorte C: OC operable; Durva + Quimio
Durvalumab (750 mg IV cada dos semanas) debía administrarse hasta en 5 dosis.
Antes de la cirugía se debían administrar dos ciclos de quimioterapia neoadyuvante con oxaliplatino (130 mg/m^2 IV)/capecitabina (1250 mg/m^2/día por vía oral).
Los sujetos debían someterse a una cirugía de 6 a 8 semanas después de completar la quimioterapia o de acuerdo con las políticas institucionales para la cirugía; y sería elegible para reanudar la dosificación de durvalumab (hasta un máximo de 12 infusiones) una vez recuperado de la cirugía, siempre que esto fuera dentro de los 3 meses posteriores a la cirugía.
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quimioterapia administrada por vía oral
Otros nombres:
Anticuerpo anti-PD-L1
Otros nombres:
Quimioterapia administrada por vía intravenosa.
Otros nombres:
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Experimental: Cohorte C-FLOT: OC operable, quimioterapia Durva + FLOT
Durvalumab (750 mg IV cada dos semanas) debía administrarse hasta en 6 dosis.
Dos ciclos de 5-fluorouracilo (5-FU) neoadyuvante (2600 mg/m^2 IV 24 horas), leucovorina (200 mg/m^2 IV), oxaliplatino (85 mg/m^2 IV) y docetaxel ( Se debían administrar quimioterapia intravenosa (FLOT) de 50 mg/m^2 antes de la cirugía a partir del día de la tercera dosis de durvalumab.
Los sujetos debían someterse a una cirugía de 6 a 8 semanas después de completar la quimioterapia o de acuerdo con las políticas institucionales para la cirugía; y sería elegible para reanudar la dosificación de durvalumab (hasta un máximo de 12 infusiones), FLOT o durvalumab más FLOT a discreción del investigador una vez recuperado de la cirugía, siempre que esto haya sido dentro de los 3 meses posteriores a la cirugía.
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Anticuerpo anti-PD-L1
Otros nombres:
Quimioterapia administrada por vía intravenosa.
Otros nombres:
Quimioterapia administrada por vía intravenosa.
Otros nombres:
agente quimioprotector
Otros nombres:
Quimioterapia administrada por vía intravenosa.
Otros nombres:
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Experimental: Cohorte D/D2: AO operable, Durva + Quimio(radio)terapia neoadyuvante
Se debían administrar 2 dosis de Durvalumab (750 mg IV cada 2 semanas). A esto le siguieron cinco dosis semanales de quimioterapia neoadyuvante de paclitaxel (50 mg/m^2 IV)/carboplatino (AUC 2) IV + radioterapia (41,4 Gy de radioterapia administrada en 23 fracciones) antes de la cirugía. Los sujetos podrían recibir una dosis adicional de durvalumab después de completar la quimiorradiación. En la cohorte D2, los sujetos continuaron con durvalumab durante 3 dosis adicionales mientras recibían quimiorradiación. Los sujetos debían someterse a una cirugía de 6 a 8 semanas después de completar la quimio(radio)terapia o de acuerdo con las políticas institucionales para la cirugía; y sería elegible para reanudar la dosificación de durvalumab (hasta un máximo de 12 infusiones) una vez recuperado de la cirugía, siempre que esto fuera dentro de los 3 meses posteriores a la cirugía. |
Otros nombres:
Quimioterapia administrada por vía intravenosa
Otros nombres:
Anticuerpo anti-PD-L1
Otros nombres:
Quimioterapia administrada por vía intravenosa.
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Número de sujetos que informaron eventos adversos surgidos durante el tratamiento (TEAE)
Periodo de tiempo: hasta 1 año
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La toxicidad se clasificó de acuerdo con los Criterios de terminología común para eventos adversos (CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), versión 4.03. Los eventos adversos (EA) se informaron según pruebas de laboratorio clínico, signos vitales, exámenes físicos y cualquier otra evaluación médicamente indicada, incluidas entrevistas con los sujetos, desde el momento en que se firma el consentimiento informado hasta 110 días después de la última dosis del tratamiento del estudio. Los AA que surgieron del tratamiento fueron aquellos que ocurrieron o empeoraron después de la administración de la primera dosis del tratamiento del estudio. En las cohortes A1, A2 y B, 12, 5 y 7 sujetos, respectivamente, fueron monitoreados para detectar toxicidades limitantes de dosis (DLT) durante las primeras 10 semanas de tratamiento (período de evaluación DLT). |
hasta 1 año
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Número de sujetos con la mejor respuesta tumoral general según los criterios de evaluación de la respuesta inmunitaria en tumores sólidos (irRECIST)
Periodo de tiempo: hasta 1 año
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Las respuestas tumorales se evaluaron mediante imágenes adecuadas y se clasificaron según irRECIST en la selección (hasta 28 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio) y en los ciclos 1, 3, 5 y 6 en las cohortes A1, A2 y B. En las otras cohortes , la respuesta del tumor se evaluó al inicio, después de la cirugía y 14 días después de la última dosis.
En las cohortes C-FLOT y D, se realizó una evaluación adicional antes de la cirugía y en las cohortes C y D, se realizó una evaluación adicional en el ciclo 3. Según irRECIST, las lesiones medibles se clasifican de la siguiente manera: Respuesta completa inmunorrelacionada (irCR) : Desaparición completa de todas las lesiones diana; Respuesta parcial relacionada con el sistema inmunitario (irPR): ≥ 30 % de disminución desde el inicio en la carga tumoral total mensurable (TMTB); Enfermedad progresiva relacionada con el sistema inmunitario (irPD): aumento ≥ 20 % desde el nadir en TMTB; Enfermedad estable inmunorrelacionada (irSD): no cumple con los criterios anteriores; irNo-CR/No-PD: se prefiere irNon-CR/No-PD a SD cuando no se pueden medir lesiones.
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hasta 1 año
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Número de sujetos con cáncer de esófago (OC) metastásico/localmente avanzado que tuvieron una respuesta en el ciclo 6 según los criterios de evaluación de la respuesta inmunitaria en tumores sólidos (irRECIST)
Periodo de tiempo: Hasta 23 semanas
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Las respuestas tumorales se evaluaron mediante imágenes apropiadas y se clasificaron según irRECIST en la selección (hasta 28 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio) y en los ciclos 1, 3, 5 y 6 en las cohortes A1, A2 y B. Según irRECIST, medible las lesiones se clasifican de la siguiente manera: irCR: desaparición completa de todas las lesiones diana; irPR: disminución ≥ 30 % desde el inicio en la carga tumoral total mensurable (TMTB); irPD: aumento ≥ 20% desde el nadir en TMTB; irSD: no cumple con los criterios anteriores; irNo-CR/No-PD: se prefiere irNon-CR/No-PD a SD cuando no se pueden medir lesiones.
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Hasta 23 semanas
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Mediana de supervivencia libre de progresión (SSP) según los criterios de evaluación de la respuesta inmunitaria en tumores sólidos (irRECIST) estimada mediante el método de Kaplan-Meier
Periodo de tiempo: Hasta 3 años
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Las respuestas tumorales se evaluaron mediante imágenes adecuadas y se clasificaron según irRECIST en la selección (hasta 28 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio) y en los ciclos 1, 3, 5 y 6 en las cohortes A1, A2 y B. En las otras cohortes , la respuesta del tumor se evaluó al inicio, después de la cirugía y 14 días después de la última dosis. En las cohortes C-FLOT y D, se realizó una evaluación adicional antes de la cirugía y en las cohortes C y D, se realizó una evaluación adicional en el ciclo 3. En las cohortes A1, A2 y B, la SSP se midió desde la fecha de la primera dosis del tratamiento del estudio hasta la fecha de progresión más temprana de la enfermedad según irRECIST o hasta la fecha de muerte, si no se produjo progresión de la enfermedad. Para las cohortes C, C-FLOT y D/D2, la SSP se mide desde la fecha de la cirugía. Según irRECIST, la irPD se definió como un aumento ≥ 20 % desde el nadir en el TMTB. |
Hasta 3 años
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Mediana de supervivencia general (SG) estimada mediante el método de Kaplan-Meier
Periodo de tiempo: Hasta 3 años
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Una vez finalizado el tratamiento, se realizó un seguimiento de la supervivencia de todos los sujetos cada 6 meses durante un máximo de 3 años desde el inicio del tratamiento.
La SG se midió desde la fecha de la primera dosis del tratamiento del estudio hasta la fecha de la muerte o el último seguimiento.
Los sujetos perdidos durante el seguimiento fueron censurados en la fecha en que se supo por última vez que estaban vivos.
Según la enmienda 8.0 del protocolo, todo el seguimiento posterior al estudio para la recopilación de datos de supervivencia se suspendió a partir del 30 de junio de 2022.
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Hasta 3 años
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Tasa de supervivencia a un año en sujetos con OC operable
Periodo de tiempo: hasta 12 meses
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La SG se midió desde la fecha de la primera dosis del tratamiento del estudio hasta la fecha de la muerte o el último seguimiento.
Los sujetos perdidos durante el seguimiento fueron censurados en la fecha en que se supo por última vez que estaban vivos.
Según la enmienda 8.0 del protocolo, todo el seguimiento posterior al estudio para la recopilación de datos de supervivencia se suspendió a partir del 30 de junio de 2022.
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hasta 12 meses
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Respuesta general antes de la cirugía en OC operables (cohortes C, C-FLOT y D/D2) utilizando criterios de respuesta de tomografía por emisión de positrones (PET) en tumores sólidos (PERCIST)
Periodo de tiempo: Hasta 7 meses
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Se realizaron exploraciones PET con 18F-fluorodesoxiglucosa (18F-FDG) al inicio del estudio y en el ciclo 3 en las cohortes C y D, y después de completar la terapia en las cohortes C-FLOT y D2.
Respuesta metabólica completa: las lesiones ávidas de 18F-FDG revierten al fondo de los tejidos normales en los que se encuentran; Respuesta metabólica parcial: reducción del 30% o más en tumores mensurables; Respuesta metabólica estable: no hay cambios visibles en la actividad metabólica del tumor; Enfermedad metabólica progresiva: aumento de la intensidad o extensión de la actividad metabólica del tumor o nuevos sitios de actividad.
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Hasta 7 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Silla de estudio: Mark Middleton, University of Oxford, UK
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Bohnsack O, Hoos A, Ludajic K. Adaptation of the immune related response criteria: irRECIST. Ann Oncol. 2014 Sep;25(suppl 4):iv361-iv72 [Abstract 4958]. doi: 10.1093/annonc/mdu342.23.
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Estimado)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Efectos fisiológicos de las drogas
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Antimetabolitos, Antineoplásicos
- Antimetabolitos
- Agentes antineoplásicos
- Agentes inmunosupresores
- Factores inmunológicos
- Moduladores de tubulina
- Agentes antimitóticos
- Moduladores de mitosis
- Agentes Protectores
- Agentes antineoplásicos inmunológicos
- Micronutrientes
- Vitaminas
- Antídotos
- Complejo de vitamina B
- Docetaxel
- Carboplatino
- Fluorouracilo
- Capecitabina
- Oxaliplatino
- Durvalumab
- Tremelimumab
- Leucovorina
- Levoleucovorina
Otros números de identificación del estudio
- LUD2015-005
- 2015-005298-19 (Número EudraCT)
- ESR 15-10891 (Otro identificador: AstraZeneca reference number)
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .
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