Изучение анти-PD-L1 в сочетании с химио(радио)терапией рака пищевода
Фаза 1/2 исследования анти-PD-L1 в сочетании с химио(радио)терапией рака пищевода
Обзор исследования
Статус
Условия
Подробное описание
Это открытое исследование фазы 1/2 для оценки безопасности иммунотерапии в сочетании с химио- (лучевой) терапией в следующих когортах:
- Когорты A1, A2 и B: химиотерапия оксалиплатином/капецитабином при метастатическом/местнораспространенном раке пищевода (РЯ).
- Когорта C: неоадъювантная химиотерапия оксалиплатином/капецитабином перед операцией при операбельном РЯ.
- Когорта C-FLOT: неоадъювантная химиотерапия 5-фторурацилом (5-ФУ), лейковорином, оксалиплатином и доцетакселом (FLOT) перед операцией при операбельном РЯ.
- Когорта D/D2: неоадъювантная химиотерапия паклитакселом/карбоплатином + лучевая терапия перед операцией при операбельном РЯ.
Иммунотерапия будет проводиться в течение 4-недельного периода перед началом стандартной химио(лучевой) терапии, продолжение лечения дурвалумабом после начала химиотерапии для всех когорт, кроме когорты D.
Исследование будет включать в себя 2 фазы: фазу 1 безопасного запуска (группы A1 и A2) и фазу расширения 2 (группы B, включая когорту тремелимумаба с более высокими дозами из групп A2, C, C-FLOT и D/D2).
На этапе 1 будет оцениваться безопасность применения только дурвалумаба (группа А1) перед химиотерапией (оксалиплатин + капецитабин) у пациентов с метастатическим или местно-распространенным РЯ. После завершения когорты A1 начнется фаза 2 в когортах C, C-FLOT и D/D2, и проверка безопасности определит, следует ли изучать комбинацию тремелимумаба + дурвалумаба (группа A2).
Фаза 2 включает расширение на когорты B, C, C-FLOT и D/D2. Как только когорта A1 будет одобрена, будет одновременно включена в расширение фазы 2 когорты C, C-FLOT и D/D2 (субъекты с операбельным РЯ, получающие неоадъювантную химиотерапию или химиолучевую терапию перед операцией), а также в фазу повышения дозы тремелимумаба для когорты A2 ( 37,5 мг и 75 мг). Как только когорта А2 будет завершена, еще один обзор безопасности определит дозу тремелимумаба, которая будет включена в рекомендуемую комбинированную дозу (RCD) для начала включения в фазу расширения когорты B (субъекты с метастатическим/местнораспространенным РЯ). Субъекты, получавшие лечение в RCD в когорте A2 (тремелимумаб 75 мг), будут включены в когорту B.
Субъекты в когортах C, C-FLOT и D/D2 будут подвергнуты хирургическому вмешательству после завершения лечения, и они будут иметь право возобновить прием дурвалумаба (максимум до 12 инфузий) после восстановления после операции, при условии, что это произойдет в течение 3 месяцев после операции. . Субъекты когорты C-FLOT могут получать дурвалумаб, FLOT или дурвалумаб плюс FLOT по усмотрению исследователя.
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Фаза 2
- Фаза 1
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
-
Dundee, Соединенное Королевство, DD1 9SY
- Research Facility
-
Nottingham, Соединенное Королевство, NG5 1PB
- Research Facility
-
Oxford, Соединенное Королевство, OX3 9DU
- Research Facility
-
Southampton, Соединенное Королевство, SO16 6YD
- Research Facility
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Описание
Критерии включения:
Гистологический диагноз рака пищевода или желудочно-пищеводного тракта и отсутствие предшествующей химиотерапии
- Когорты A и B - метастатический/местно-распространенный рак
- Когорты C/C-FLOT и D/D2 - признаны подходящими для хирургического вмешательства с лечебной целью
- Ожидаемый срок службы более 4 месяцев
- Состояние эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
На момент 1-го дня исследования субъекты с метастазами в головной мозг должны быть бессимптомными в течение как минимум 4 недель и:
- не менее 8 недель без прогрессирования опухоли после любой лучевой терапии всего головного мозга
- не менее 4 недель после краниотомии и резекции или стереотаксической радиохирургии
- не менее 3 недель без новых метастазов в головной мозг по данным МРТ/КТ
- Адекватная нормальная функция органов и костного мозга. Лабораторные показатели жизненно важных функций должны быть в пределах нормы. Лабораторные отклонения, которые не являются клинически значимыми, как правило, допускаются.
- Письменное информированное согласие, полученное от субъекта; субъект был проинформирован о других вариантах лечения и способен соблюдать требования исследования
- Возраст 18 лет и старше.
Критерий исключения
- Участие в планировании и/или проведении исследования (относится как к персоналу «АстраЗенека», так и к персоналу в исследовательском центре). Предыдущая регистрация в настоящем исследовании.
- Участие в другом клиническом исследовании с исследуемым продуктом в течение последних 4 недель
- Средний интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений (QTc) ≥470 мс, рассчитанный по 3 электрокардиограммам (ЭКГ) с использованием коррекции Фредериции.
- Активное или ранее документированное воспалительное заболевание кишечника (например, болезнь Крона, язвенный колит)
- История аллогенной трансплантации органов
- Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую гипертензию, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, активную язвенную болезнь или гастрит, активный геморрагический диатез, включая любого субъекта, у которого имеются признаки острой или хронический гепатит B, гепатит C, известный иммунодефицит или вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования или ставят под угрозу способность субъекта дать письменное информированное согласие
- Известная история предыдущего клинического диагноза туберкулеза
- История пневмонита или интерстициального заболевания легких.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Нерандомизированный
- Интервенционная модель: Параллельное назначение
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Когорта A1: Метастатический/местно-распространенный РЯ, Дурва + химиотерапия (химиотерапия)
Дурвалумаб (750 мг внутривенно каждые две недели [Q2W]) назначался в количестве до 11 доз.
Химиотерапию оксалиплатином (130 мг/м^2 внутривенно)/капецитабином (1250 мг/м^2/день перорально) начинали в день приема третьей дозы дурвалумаба и продолжали в течение 6 доз.
|
пероральная химиотерапия
Другие имена:
Антитело против PD-L1
Другие имена:
Внутривенная химиотерапия
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: Когорта А2: Метастатический/местно-распространенный РЯ, Дурва, Треме + химиотерапия.
Дурвалумаб (750 мг внутривенно каждые 2 недели) назначался в количестве до 11 доз.
Одну дозу тремелимумаба (37,5 мг внутривенно) вводили в тот же день, что и первую дозу дурвалумаба.
Химиотерапию оксалиплатином (130 мг/м^2 внутривенно)/капецитабином (1250 мг/м^2/день перорально) начинали в день приема третьей дозы дурвалумаба и продолжали в течение 6 доз.
|
пероральная химиотерапия
Другие имена:
Антитело против PD-L1
Другие имена:
Внутривенная химиотерапия
Другие имена:
Антитело против CTLA-4
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: Когорта B: Метастатический/местно-распространенный РЯ, Дурва, Треме + химиотерапия.
Дурвалумаб (750 мг внутривенно каждые 2 недели) назначался в количестве до 11 доз.
Одну дозу тремелимумаба (75 мг внутривенно) вводили в тот же день, что и первую дозу дурвалумаба.
Химиотерапию оксалиплатином (130 мг/м^2 внутривенно)/капецитабином (1250 мг/м^2/день перорально) начинали в день приема третьей дозы дурвалумаба и продолжали в течение 6 доз.
|
пероральная химиотерапия
Другие имена:
Антитело против PD-L1
Другие имена:
Внутривенная химиотерапия
Другие имена:
Антитело против CTLA-4
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: Когорта C: работоспособный OC; Дурва + Химия
Дурвалумаб (750 мг внутривенно каждые 2 недели) назначался в количестве до 5 доз.
Перед операцией необходимо было провести два цикла неоадъювантной химиотерапии оксалиплатином (130 мг/м^2 внутривенно) и капецитабином (1250 мг/м^2/день перорально).
Субъекты должны были пройти операцию через 6–8 недель после завершения химиотерапии или в соответствии с институциональной политикой хирургического вмешательства; и будет иметь право возобновить прием дурвалумаба (максимум 12 инфузий) после восстановления после операции, при условии, что это произошло в течение 3 месяцев после операции.
|
пероральная химиотерапия
Другие имена:
Антитело против PD-L1
Другие имена:
Внутривенная химиотерапия
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: Когорта C-FLOT: Операбельный OC, Дурва + химиотерапия FLOT
Дурвалумаб (750 мг внутривенно каждые 2 недели) назначался в количестве до 6 доз.
Два курса неоадъювантного 5-фторурацила (5-ФУ) (2600 мг/м^2 в течение 24 часов внутривенно), лейковорина (200 мг/м^2 внутривенно), оксалиплатина (85 мг/м^2 внутривенно) и доцетаксела ( Химиотерапию в дозе 50 мг/м^2 внутривенно (FLOT) назначали перед операцией, начиная со дня введения третьей дозы дурвалумаба.
Субъекты должны были пройти операцию через 6–8 недель после завершения химиотерапии или в соответствии с институциональной политикой хирургического вмешательства; и будет иметь право возобновить прием дурвалумаба (максимум 12 инфузий), FLOT или дурвалумаба плюс FLOT по усмотрению исследователя после выздоровления после операции, при условии, что это произошло в течение 3 месяцев после операции.
|
Антитело против PD-L1
Другие имена:
Внутривенная химиотерапия
Другие имена:
Внутривенная химиотерапия
Другие имена:
химиозащитное средство
Другие имена:
Внутривенная химиотерапия
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: Когорта D/D2: Операбельный ОК, Дурва + неоадъювантная химио(лучевая) терапия.
Дурвалумаб (750 мг внутривенно каждые 2 недели) назначался в виде 2 доз. За этим следовали пять еженедельных доз неоадъювантного паклитаксела (50 мг/м^2 внутривенно) / карбоплатина (AUC 2) внутривенно химиотерапия + лучевая терапия (лучевая терапия 41,4 Гр, проводимая в течение 23 фракций) перед операцией. Субъекты могли получить дополнительную дозу дурвалумаба после завершения химиолучевого лечения. В когорте D2 субъекты продолжали принимать дурвалумаб еще 3 дозы, одновременно получая химиолучевую терапию. Субъекты должны были пройти операцию через 6–8 недель после завершения химио(лучевой) терапии или в соответствии с институциональной политикой хирургического вмешательства; и будет иметь право возобновить прием дурвалумаба (максимум 12 инфузий) после восстановления после операции, при условии, что это произошло в течение 3 месяцев после операции. |
Другие имена:
Внутривенно вводили химиотерапию
Другие имена:
Антитело против PD-L1
Другие имена:
Внутривенная химиотерапия
Другие имена:
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Количество субъектов, сообщивших о нежелательных явлениях, возникших во время лечения (TEAE)
Временное ограничение: до 1 года
|
Токсичность оценивалась в соответствии с общими терминологическими критериями нежелательных явлений (CTCAE) Национального института рака (NCI), версия 4.03. О нежелательных явлениях (НЯ) сообщалось на основании клинических лабораторных анализов, показателей жизнедеятельности, физического осмотра и любых других оценок по медицинским показаниям, включая интервью с субъектами, с момента подписания информированного согласия до 110 дней после приема последней дозы исследуемого препарата. К НЯ, возникшим после лечения, относились те, которые возникали или ухудшались после приема первой дозы исследуемого препарата. В когортах A1, A2 и B 12, 5 и 7 субъектов соответственно контролировались на предмет дозолимитирующей токсичности (DLT) в течение первых 10 недель лечения (период оценки DLT). |
до 1 года
|
|
Количество субъектов с лучшим общим ответом опухоли по критериям оценки иммунного ответа при солидных опухолях (irRECIST)
Временное ограничение: до 1 года
|
Реакцию опухоли оценивали с использованием соответствующей визуализации и классифицировали в соответствии с irRECIST при скрининге (до 28 дней до первой дозы исследуемого препарата), а также в циклах 1, 3, 5 и 6 в группах A1, A2 и B. В других когортах Реакцию опухоли оценивали на исходном уровне, после операции и через 14 дней после последней дозы.
В когортах C-FLOT и D дополнительная оценка проводилась до операции, а в когортах C и D дополнительная оценка проводилась в цикле 3. Согласно irRECIST измеримые поражения классифицируются следующим образом: Полный ответ, связанный с иммунитетом (irCR). : Полное исчезновение всех целевых поражений; Частичный ответ, связанный с иммунитетом (irPR): снижение общей измеримой опухолевой нагрузки (TMTB) на ≥ 30% от исходного уровня; Прогрессирующее заболевание, связанное с иммунитетом (irPD): увеличение ≥ 20% от надира при TMTB; Стабильное заболевание, связанное с иммунитетом (irSD): не соответствует вышеуказанным критериям; irNon-CR/Non-PD: irNon-CR/Non-PD предпочтительнее SD, когда невозможно измерить очаги поражения.
|
до 1 года
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Количество субъектов с метастатическим/местно-распространенным раком пищевода (РП), у которых наблюдался ответ в 6-м цикле по критериям оценки иммунного ответа при солидных опухолях (irRECIST)
Временное ограничение: До 23 недель
|
Реакцию опухоли оценивали с использованием соответствующей визуализации и классифицировали в соответствии с irRECIST при скрининге (до 28 дней до первой дозы исследуемого препарата), а также в циклах 1, 3, 5 и 6 в когортах A1, A2 и B. По irRECIST, измеримый поражения классифицируются следующим образом: IRCR: полное исчезновение всех целевых поражений; irPR: снижение общей измеримой опухолевой нагрузки (TMTB) на ≥ 30% по сравнению с исходным уровнем; irPD: увеличение ≥ 20% от надира при TMTB; irSD: не соответствует вышеуказанным критериям; irNon-CR/Non-PD: irNon-CR/Non-PD предпочтительнее SD, когда невозможно измерить очаги поражения.
|
До 23 недель
|
|
Медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) по критериям оценки иммунного ответа при солидных опухолях (irRECIST), оцененная с использованием метода Каплана-Мейера
Временное ограничение: До 3 лет
|
Реакцию опухоли оценивали с использованием соответствующей визуализации и классифицировали в соответствии с irRECIST при скрининге (до 28 дней до первой дозы исследуемого препарата), а также в циклах 1, 3, 5 и 6 в группах A1, A2 и B. В других когортах Реакцию опухоли оценивали на исходном уровне, после операции и через 14 дней после последней дозы. В когортах C-FLOT и D дополнительная оценка проводилась до операции, а в когортах C и D дополнительная оценка проводилась в цикле 3. В когортах А1, А2 и В ВБП измеряли от даты приема первой дозы исследуемого препарата до даты самого раннего прогрессирования заболевания по данным irRECIST или до даты смерти, если прогрессирования заболевания не наблюдалось. Для когорт C, C-FLOT и D/D2 ВБП измеряется с даты операции. Согласно irRECIST, irPD определялся как увеличение ≥ 20% от надира в TMTB. |
До 3 лет
|
|
Медиана общей выживаемости (ОВ), оцененная с использованием метода Каплана-Мейера
Временное ограничение: До 3 лет
|
После завершения лечения всех субъектов наблюдали на предмет выживаемости каждые 6 месяцев в течение 3 лет с начала лечения.
ОВ измерялась с даты приема первой дозы исследуемого препарата до даты смерти или последнего наблюдения.
Субъекты, выпавшие из наблюдения, подвергались цензуре в день, когда в последний раз было известно, что они живы.
В соответствии с поправкой к протоколу 8.0 все последующие наблюдения для сбора данных о выживаемости после исследования были прекращены с 30 июня 2022 г.
|
До 3 лет
|
|
Годовая выживаемость у субъектов с операбельным РЯ
Временное ограничение: до 12 месяцев
|
ОВ измерялась с даты приема первой дозы исследуемого препарата до даты смерти или последнего наблюдения.
Субъекты, выпавшие из наблюдения, подвергались цензуре в день, когда в последний раз было известно, что они живы.
В соответствии с поправкой к протоколу 8.0 все последующие наблюдения для сбора данных о выживаемости после исследования были прекращены с 30 июня 2022 г.
|
до 12 месяцев
|
|
Общий ответ до операции при операбельном РЯ (группы C, C-FLOT и D/D2) с использованием критериев ответа позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) при солидных опухолях (PERCIST)
Временное ограничение: До 7 месяцев
|
ПЭТ-сканирование с 18F-фтордезоксиглюкозой (18F-ФДГ) проводилось исходно и в цикле 3 в когортах C и D, а также после завершения терапии в когортах C-FLOT и D2.
Полный метаболический ответ: очаги, чувствительные к 18F-ФДГ, возвращаются к фону нормальных тканей, в которых они расположены; Частичный метаболический ответ: уменьшение измеримых опухолей на 30% или более; Стабильный метаболический ответ: видимых изменений метаболической активности опухоли нет; Прогрессирующее метаболическое заболевание: увеличение интенсивности или степени метаболической активности опухоли или появление новых участков активности.
|
До 7 месяцев
|
Соавторы и исследователи
Соавторы
Следователи
- Учебный стул: Mark Middleton, University of Oxford, UK
Публикации и полезные ссылки
Общие публикации
- Bohnsack O, Hoos A, Ludajic K. Adaptation of the immune related response criteria: irRECIST. Ann Oncol. 2014 Sep;25(suppl 4):iv361-iv72 [Abstract 4958]. doi: 10.1093/annonc/mdu342.23.
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Действительный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Оцененный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Физиологические эффекты лекарств
- Молекулярные механизмы фармакологического действия
- Антиметаболиты, Противоопухолевые
- Антиметаболиты
- Противоопухолевые агенты
- Иммунодепрессанты
- Иммунологические факторы
- Модуляторы тубулина
- Антимитотические агенты
- Модуляторы митоза
- Защитные агенты
- Противоопухолевые агенты, иммунологические
- Микроэлементы
- Витамины
- Противоядия
- Комплекс витаминов группы В
- Доцетаксел
- Карбоплатин
- Фторурацил
- Капецитабин
- Оксалиплатин
- Дурвалумаб
- Тремелимумаб
- Лейковорин
- Леволейковорин
Другие идентификационные номера исследования
- LUD2015-005
- 2015-005298-19 (Номер EudraCT)
- ESR 15-10891 (Другой идентификатор: AstraZeneca reference number)
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
продукт, произведенный в США и экспортированный из США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .