Doxycycline dans la tuberculose pulmonaire humaine (Doxy-TB)
La doxycycline et la modulation de l'immunopathologie de l'hôte dans la tuberculose pulmonaire humaine : une étude pilote
La cavitation pulmonaire, une caractéristique de la tuberculose (TB), est le site d'une charge mycobactérienne élevée conduisant à la transmission de la maladie. La cause de la destruction des tissus conduisant à la cavitation dans la tuberculose est principalement due à la réponse inflammatoire de l'hôte. Un phénotype dégradant la matrice se développe dans la tuberculose, dans lequel l'activité des enzymes protéolytiques de l'hôte, en particulier les métalloprotéinases matricielles (MMP), n'est pas combattue par leurs inhibiteurs tissulaires spécifiques des métalloprotéinases (TIMP), entraînant ainsi la destruction des tissus et la cavitation dans la tuberculose. Cette destruction tissulaire entraîne morbidité et mortalité. Il a été démontré que l'inhibition des MMP par la doxycycline améliore la fonction pulmonaire chez les patients atteints de maladies pulmonaires chroniques, mais son utilisation dans la tuberculose n'est pas claire.
Nous émettons l'hypothèse que la doxycycline, un inhibiteur des MMP, réduira la destruction des tissus dans la tuberculose pulmonaire humaine.
Objectifs spécifiques :
- Étudier la sécrétion et l'expression génique de MMP et de TIMP chez M. tuberculosis (M.tb) - neutrophiles primaires infectés et monocytes de volontaires sains prenant de la doxycycline.
- Étudier les voies de signalisation intracellulaires modulées par la doxycycline
- Étudier les effets de la doxycycline sur les marqueurs biologiques de la destruction des tissus chez les patients tuberculeux
- Évaluer la tolérabilité et les effets secondaires de la doxycycline avec un traitement antituberculeux standard concomitant
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Tous les patients tuberculeux doivent suivre leur traitement antituberculeux standard. Un questionnaire standardisé sur les symptômes, les effets secondaires et le poids doit être enregistré. Les échantillons d'expectoration et de plasma induits de tous les patients tuberculeux doivent être analysés pour les MMP et les TIMP avant et après l'administration de doxycycline pendant deux semaines. De plus, les neutrophiles et les cellules mononucléaires des patients tuberculeux doivent être stimulés avec M. tuberculosis vivant et virulent dans un laboratoire de niveau de sécurité biologique 3. Les surnageants de ces cellules doivent être analysés pour les MMP et les TIMP.
Des volontaires sains seront recrutés et recevront de la doxycycline pendant 2 semaines. Les neutrophiles et les cellules mononucléaires seront isolés du sang avant le traitement, aux semaines 2 et 8 et infectés par M.tb. Les surnageants de culture cellulaire et les acides nucléiques seront récoltés. L'expression de MMP et de TIMP sera analysée à l'aide d'un réseau luminex et d'une réaction en chaîne par polymérase en temps réel. Les voies de signalisation intracellulaires seront examinées avec un réseau de phospho-kinases humaines. La destruction de la matrice sera évaluée à l'aide d'essais fluorescents quantitatifs au collagène.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Singapore, Singapour, 119228
- National University Hospital
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Volontaires sains 10 volontaires seront recrutés comprenant 5 femmes et 5 hommes.
Critère d'intégration:
- Aucune condition médicale connue
- De 21 ans à moins de 70 ans.
Critère d'exclusion:
- Incapable de donner un consentement éclairé
- Les prisonniers
- Grossesse ou allaitement
- Sur les médicaments ou les contraceptifs oraux
- Toute maladie concomitante, comme la grippe
patients tuberculeux
Critères d'inclusion : les patients doivent répondre à tous les critères
- Patients recevant ≤ 7 jours de traitement antituberculeux ou sur le point de commencer un traitement antituberculeux combiné standard
- Tuberculose pulmonaire confirmée avec frottis bacille acido-résistant positif et/ou test GeneXpert TB positif et/ou résultats de culture
- Radiographie thoracique démontrant une atteinte pulmonaire
- De 21 ans à moins de 70 ans
Critère d'exclusion:
- Co-infection par le VIH
- TB pulmonaire antérieure
- Maladie pulmonaire préexistante grave telle que la fibrose pulmonaire, la bronchectasie, la maladie pulmonaire obstructive chronique et le cancer du poumon
- Enceinte ou allaitante
- Allergies aux tétracyclines
- Patients sous acide rétinoïque, agents bloquants neuromusculaires et pimozide pouvant augmenter le risque de toxicité médicamenteuse
- Maladie auto-immune et/ou sous immunosuppresseurs systémiques
- Incapable de fournir un consentement éclairé
- Hémoglobine < 8 g/dl
- Créatinine 2 fois la limite supérieure de la normale (LSN)
- Alanine transaminase > 3 fois la LSN
- Utilisation de tout médicament, vaccin ou dispositif médical expérimental ou non enregistré autre que le médicament à l'étude dans les 182 jours précédant l'administration du médicament à l'étude, ou utilisation prévue pendant la période d'étude
- Inscription à tout autre essai clinique impliquant un médicament systémique ou une intervention impliquant le poumon
- Preuve de dépression grave, de schizophrénie ou de manie
- Évaluation par l'investigateur principal du manque de volonté de participer et de se conformer à toutes les exigences du protocole, ou identification de tout facteur ressenti comme augmentant de manière significative le risque pour le participant de subir un résultat indésirable
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Tripler
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Doxycycline
Doxycycline 100 mg deux fois par jour avec un traitement antituberculeux une fois par jour comprenant de la rifampicine 10 mg/kg, de l'isoniazide 5 mg/kg, de l'éthambutol 20 mg/kg, du pyrazinamide 25 mg/kg et de la pyridoxine 10-50 mg par jour selon les médecins traitants. discrétion.
Ceux-ci seront administrés quotidiennement pendant 14 jours.
Par la suite, la doxycycline sera arrêtée et les patients devront poursuivre leur traitement antituberculeux standard et sa durée selon leur médecin traitant.
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Comparateur placebo: Placebo
Placebo deux fois par jour avec un traitement antituberculeux une fois par jour comprenant de la rifampicine 10 mg/kg, de l'isoniazide 5 mg/kg, de l'éthambutol 20 mg/kg, du pyrazinamide 25 mg/kg et de la pyridoxine 10-50 mg par jour selon l'appréciation du médecin traitant.
Ceux-ci seront administrés quotidiennement pendant 14 jours.
Par la suite, le placebo sera arrêté et les patients doivent poursuivre leur traitement antituberculeux standard et sa durée selon leur médecin traitant.
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Délai |
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Changement du marqueur sérique Procollagène III N-terminal peptide (PIIINP) du jour 0 au jour 14 chez les patients TB
Délai: Jour 0 et Jour 14
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Jour 0 et Jour 14
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Délai |
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Nombre de participants avec des événements indésirables liés au traitement
Délai: jour 0 à jour 56
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jour 0 à jour 56
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Publications et liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Infections
- Infections des voies respiratoires
- Maladies des voies respiratoires
- Maladies pulmonaires
- Infections bactériennes
- Infections bactériennes et mycoses
- Infections bactériennes à Gram positif
- Infections à Actinomycétales
- Infections à mycobactéries
- Tuberculose
- Tuberculose pulmonaire
- Agents anti-infectieux
- Agents antibactériens
- Agents antiprotozoaires
- Agents antiparasitaires
- Antipaludéens
- Doxycycline
Autres numéros d'identification d'étude
- Doxy_TB
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