Une étude pilote sur l'inhibition combinée des points de contrôle immunitaire en combinaison avec des thérapies ablatives chez des sujets atteints de carcinome hépatocellulaire (HCC) ou de carcinomes des voies biliaires (BTC)
ARRIÈRE-PLAN:
- Il a été démontré que diverses procédures et techniques d'ablation de tumeur entraînent la mort cellulaire immunogène et l'induction d'une réponse immunitaire périphérique. Le terme thérapies ablatives s'applique à la chimioembolisation par cathéter transartériel (TACE), à l'ablation par radiofréquence (RFA) et à la cryoablation (CA).
- L'hypothèse sous-jacente de cette étude est que l'effet de l'inhibition du point de contrôle immunitaire peut être renforcé par TACE, CA et RFA chez les patients atteints de carcinome hépatocellulaire avancé (HCC) et de carcinomes des voies biliaires (BTC). Nous avons déjà démontré la preuve de principe ainsi que la sécurité et la faisabilité de cette approche avec la thérapie anti-cytotoxique T-lymphocyte-associated antigen 4 (CTLA-4).
- Sur la base du concept de résistance adaptative médiée par le ligand de mort programmé 1 (PDL1) et du rôle émergent de la thérapie par protéine de mort cellulaire programmée 1 (PD1) dans le CHC, nous aimerions évaluer la combinaison du tremelimumab et du durvalumab (avec des thérapies ablatives) dans HCC et BTC.
Objectifs:
- Évaluer de manière préliminaire la survie sans progression (PFS) à 6 mois de l'association du tremelimumab et du durvalumab chez les patients atteints d'un CHC avancé (soit seul, soit avec cryoablation, TACE ou RFA) et chez les patients atteints d'un carcinome des voies biliaires (BTC) avancé (soit seul, soit avec cryoablation ou RFA).
ADMISSIBILITÉ:
- Diagnostic histologiquement ou cytologiquement confirmé de CHC ou de carcinome des voies biliaires OU confirmation histopathologique de carcinome dans le cadre de caractéristiques cliniques et radiologiques qui, associées à la pathologie, sont fortement évocatrices d'un diagnostic de CHC (ou de carcinome des voies biliaires).
- Seule la cirrhose de Childs-Pugh A/B7 est autorisée. Si le patient n'a pas de cirrhose, cette limitation ne s'applique pas.
- Les patients doivent avoir une maladie qui ne se prête pas à une résection potentiellement curative, à une ablation par radiofréquence ou à une transplantation hépatique.
CONCEPTION:
Nous évaluerons l'association du tremelimumab et du durvalumab (avec des thérapies ablatives) dans les cohortes A (HCC ; N=40) et B (BTC ; N=30). Les premiers N=10 patients des deux cohortes recevront uniquement du tremelimumab et du durvalumab (c'est-à-dire Pas de procédures radiologiques interventionnelles).
A : HCC avancé, BCLC# Stage B/C
- N= 1er 10 pts : aucune procédure ablative Cryoablation/RFA/TACE##
- Tremelimumab 75 mg à dose fixe tous les (q)28 jours pour 4 doses ; Durvalumab 1 500 mg à dose fixe tous les 28 jours jusqu'à la fin de l'étude (EOS)###
- 40 au total : 10 trem+ dur seul ; 10 trem+ dur + TACE ; 10 trem + dur + RFA ; 10 trem + dur + cryo
B : Cholangiocarcinome intra/extra-hépatique
- N= 10 1ers patients (pts) : aucune procédure d'ablation ; RFA/cryoablation
- Tremelimumab 75 mg à dose fixe tous les 28 jours pour 4 doses ; Durvalumab 1 500 mg à dose fixe tous les 28 jours jusqu'à l'EOS###
30 au total : 10 trem+ dur seul ; 10 trem + dur + RFA ; 10 trem
BCLC = système de stadification du cancer du foie de la clinique de Barcelone
Pour les patients BCLC stade B, la TACE peut être répétée selon la norme de soins
- EOS = Traitement de fin d'étude ou répondant à l'un des critères hors traitement ou hors étude.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Description détaillée
ARRIÈRE-PLAN:
- Il a été démontré que diverses procédures et techniques d'ablation de tumeur entraînent la mort cellulaire immunogène et l'induction d'une réponse immunitaire périphérique. Le terme thérapies ablatives s'applique à la chimioembolisation par cathéter transartériel (TACE), à l'ablation par radiofréquence (RFA) et à la cryoablation (CA).
- L'hypothèse sous-jacente de cette étude est que l'effet de l'inhibition du point de contrôle immunitaire peut être renforcé par TACE, CA et RFA chez les patients atteints de carcinome hépatocellulaire avancé (HCC) et de carcinomes des voies biliaires (BTC). Nous avons déjà démontré la preuve de principe ainsi que la sécurité et la faisabilité de cette approche avec une thérapie anti-CTLA4.
- Sur la base du concept de résistance adaptative médiée par PDL1 et du rôle émergent de la thérapie PD1 dans le CHC, nous aimerions évaluer la combinaison du tremelimumab et du durvalumab (avec des thérapies ablatives) dans le CHC et le BTC.
Objectifs:
- Évaluer de manière préliminaire la survie sans progression (PFS) à 6 mois de l'association du tremelimumab et du durvalumab chez les patients atteints d'un CHC avancé (soit seul, soit avec cryoablation, TACE ou RFA) et chez les patients atteints d'un carcinome des voies biliaires (BTC) avancé (soit seul, soit avec cryoablation ou RFA).
ADMISSIBILITÉ:
- Diagnostic histologiquement ou cytologiquement confirmé de CHC ou de carcinome des voies biliaires OU confirmation histopathologique de carcinome dans le cadre de caractéristiques cliniques et radiologiques qui, associées à la pathologie, sont fortement évocatrices d'un diagnostic de CHC (ou de carcinome des voies biliaires).
- Seule la cirrhose de Childs-Pugh A/B7 est autorisée. Si le patient n'a pas de cirrhose, cette limitation ne s'applique pas.
- Les patients doivent avoir une maladie qui ne se prête pas à une résection potentiellement curative, à une ablation par radiofréquence ou à une transplantation hépatique.
CONCEPTION:
Nous évaluerons l'association du tremelimumab et du durvalumab (avec des thérapies ablatives) dans les cohortes A1 (HCC ; Barcelona clinic liver cancer staging system (BCLC) stade C ; N=10), A2 (HCC ; BCLC stades B/C ; N=30 ) et B (BTC ; N=30). Les patients de la cohorte A1 et les 10 premiers patients de la cohorte B recevront uniquement du tremelimumab et du durvalumab (c'est-à-dire pas de procédures radiologiques interventionnelles).
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, États-Unis, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center
-
-
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
CRITÈRE D'INTÉGRATION:
- Les patients doivent avoir une confirmation histopathologique du carcinome hépatocellulaire (HCC) ou du carcinome des voies biliaires (BTC) par le Laboratoire de pathologie du National Cancer Institute (NCI) avant d'entrer dans cette étude OU une confirmation histopathologique du carcinome dans le cadre des caractéristiques cliniques et radiologiques qui , ainsi que la pathologie, sont très évocateurs d'un diagnostic de CHC (ou carcinome des voies biliaires). La variante fibrolamellaire est également autorisée. Le terme BTC inclut le cholangiocarcinome intra ou extrahépatique, le cancer de la vésicule biliaire ou le cancer ampullaire.
- Les patients doivent avoir une maladie qui ne se prête pas à une résection, une transplantation ou une ablation potentiellement curative. Les patients atteints de CHC doivent avoir progressé, être intolérants ou avoir refusé un traitement antérieur par le sorafenib. Les patients atteints de BTC doivent avoir reçu, été intolérants ou refusé au moins une ligne de chimiothérapie.
- Les patients doivent avoir plusieurs lésions tumorales (au moins 2) : une pour la procédure d'ablation et une autre pour l'évaluation située en dehors de la zone d'ablation proposée.
- La maladie doit être techniquement accessible à la chimioembolisation artérielle transhépatique (TACE) (patients HCC uniquement), à l'ablation par radiofréquence (RFA) ou à la cryoablation. Chaque cas sera discuté au conseil des tumeurs gastro-intestinales (GI) avec radiologie interventionnelle. Les patients doivent avoir une maladie évaluable.
- Si une cirrhose du foie est présente, le patient doit avoir une classification Child-Pugh A/B7
- 18 ans ou plus
- Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
- Les patients doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :
- leucocytes supérieurs ou égaux à 3 000/mcL
- nombre absolu de neutrophiles supérieur ou égal à 1 000/mcL
- plaquettes supérieures ou égales à 60 000/mcL
- bilirubine totale En cas de cirrhose : une partie des besoins de Child Pugh ; S'il n'y a pas de cirrhose : la bilirubine doit être inférieure ou égale à 2 x la limite supérieure de la normale (LSN)
- albumine sérique En cas de cirrhose : une partie des besoins de Child Pugh ; Si pas de cirrhose : l'albumine doit être inférieure ou égale à 2,5 g/dl
- les patients sont éligibles avec l'alanine aminotransférase (ALT) ou l'aspartate aminotransférase (AST) jusqu'à 5 x LSN.
créatinine < 1,5x limite supérieure de la normale de l'établissement OU clairance de la créatinine supérieure ou égale à 45 mL/min/1,73 m^2 pour les patients dont les taux de créatinine sont supérieurs à la normale institutionnelle
9. Les patients doivent avoir récupéré de toute toxicité aiguë liée à un traitement antérieur, y compris une intervention chirurgicale. La toxicité doit être inférieure ou égale au grade 1 ou ramenée à la ligne de base.
10. Les patients ne doivent pas avoir d'autres tumeurs malignes invasives au cours des 5 dernières années (à l'exception des cancers de la peau non mélanomes, des cancers de la vessie non invasifs ou des cancers localisés de la prostate pour lesquels un traitement systémique n'est pas nécessaire).
11. Le patient doit être capable de comprendre et disposé à signer un document écrit de consentement éclairé.
12. Preuve du statut post-ménopausique ou test de grossesse urinaire ou sérique négatif pour les patientes pré-ménopausées. Les femmes seront considérées comme post-ménopausées si elles ont été aménorrhéiques pendant 12 mois sans autre cause médicale. Les exigences suivantes en fonction de l'âge s'appliquent :
- Les femmes de moins de 50 ans seraient considérées comme ménopausées si elles sont en aménorrhée depuis 12 mois ou plus après l'arrêt des traitements hormonaux exogènes et si elles ont des taux d'hormone lutéinisante et d'hormone folliculo-stimulante dans la fourchette post-ménopausique de l'établissement ou subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale ou hystérectomie).
- Les femmes âgées de 50 ans ou plus seraient considérées comme ménopausées si elles ont été
aménorrhéique depuis 12 mois ou plus après l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes, a eu une ménopause radio-induite avec des dernières règles il y a > 1 an, a eu une ménopause induite par la chimiothérapie avec des dernières règles il y a > 1 an, ou a subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale, salpingectomie bilatérale ou une hystérectomie. Le sujet est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés, y compris le suivi.
13. Poids corporel supérieur à 30 kg
CRITÈRE D'EXCLUSION:
- Les patients qui ont subi une chimiothérapie standard, une radiothérapie à grand champ ou une intervention chirurgicale majeure doivent attendre 2 semaines avant d'entrer dans l'étude. Pour les thérapies expérimentales récentes, une période de 28 jours doit s'écouler avant le traitement.
- Les patients qui ont déjà subi une transplantation hépatique ne sont pas éligibles.
- Les patients présentant des métastases cérébrales connues seront exclus de cet essai clinique en raison de leur mauvais pronostic et parce qu'ils développent souvent un dysfonctionnement neurologique progressif qui confondrait l'évaluation des événements indésirables neurologiques et autres.
- Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, infection systémique en cours ou active, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, angine de poitrine instable, arythmie cardiaque (à l'exclusion de la bradycardie sinusale insignifiante et de la tachycardie sinusale) ou maladie psychiatrique/situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
- Antécédents de maladie auto-immune chronique (par exemple, maladie d'Addison, sclérose en plaques, maladie de Graves, thyroïdite de Hashimoto, polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, etc.) avec maladie symptomatique dans les 3 ans précédant la randomisation. Remarque : Le vitiligo actif ou un antécédent de vitiligo ne sera pas un motif d'exclusion.
- Démence ou état mental significativement altéré qui interdirait la compréhension ou la communication d'informations et de consentement et le respect des exigences du protocole.
- Diverticulite active ou antécédente au cours des 2 dernières années. Notez que la diverticulose est autorisée.
- Actif ou antécédents de maladie intestinale inflammatoire (colite, maladie de Crohn), de maladie du côlon irritable, de maladie coeliaque ou d'autres affections gastro-intestinales chroniques graves associées à la diarrhée. Actif ou antécédent de lupus érythémateux disséminé ou de granulomatose de Wegener. Recevez actuellement des doses immunosuppressives de stéroïdes ou d'autres médicaments immunosuppresseurs (les stéroïdes inhalés et topiques sont autorisés)
- Histoire du syndrome de sarcoïdose
- Les patients ne doivent pas être vaccinés avec des vaccins vivants atténués dans les 30 jours suivant le début du traitement par durvalumab ou tremelimumab.
- A des antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Les patients séropositifs recevant un traitement antirétroviral sont exclus de cette étude en raison de la possibilité d'interactions pharmacocinétiques entre les médicaments antirétroviraux et le tremelimumab. Les patients séropositifs pour le VIH ne recevant pas de traitement antirétroviral sont exclus en raison de la possibilité que le tremelimumab puisse aggraver leur état et de la probabilité que l'état sous-jacent puisse masquer l'attribution des événements indésirables.
- Antécédents de réaction d'hypersensibilité aux produits d'anticorps humains ou de souris.
- La grossesse et l'allaitement sont des facteurs d'exclusion. Les effets du tremelimumab sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Les patients inscrits doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'entrée à l'étude, la durée de la participation à l'étude et 6 mois après la fin du traitement. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.
- Patients présentant des plaies chirurgicales non cicatrisées depuis plus de 30 jours.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Non randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
|---|---|
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Expérimental: 1/A1-Durvalumab + Tremelimumab
Durvalumab + Tremelimumab
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Dose plate de 1500 mg toutes les 4 semaines.
Autres noms:
Dose plate de 75 mg toutes les 4 semaines jusqu'à 4 doses.
Autres noms:
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Expérimental: 2/A2 - Durvalumab + Tremelimumab + Chimioembolisation par Cathéter Trans-Artériel (TACE)
Durvalumab + Tremelimumab + TACE
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Dose plate de 1500 mg toutes les 4 semaines.
Autres noms:
Dose plate de 75 mg toutes les 4 semaines jusqu'à 4 doses.
Autres noms:
TACE sera exécuté le jour 36 (+/-96hrs).
Autres noms:
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Expérimental: 3/A3 - Durvalumab + Tremelimumab + Ablation par radiofréquence (RFA)
Durvalumab + Tremelimumab + RFA
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Dose plate de 1500 mg toutes les 4 semaines.
Autres noms:
Dose plate de 75 mg toutes les 4 semaines jusqu'à 4 doses.
Autres noms:
RFA sera effectué le jour 36 (+/-96hrs).
Autres noms:
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Expérimental: 4/A4 - Durvalumab + Tremelimumab + Cryoablation
Durvalumab + Tremelimumab + Cryoablation
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Dose plate de 1500 mg toutes les 4 semaines.
Autres noms:
Dose plate de 75 mg toutes les 4 semaines jusqu'à 4 doses.
Autres noms:
La cryoablation sera effectuée le jour 36 (+/-96h).
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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6 mois de survie sans progression (PFS)
Délai: A 6 mois
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La SSP est la durée médiane pendant laquelle le sujet survit sans progression de la maladie 6 mois après le traitement.
La progression a été évaluée par les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) et est définie comme l'apparition d'une ou plusieurs nouvelles lésions et/ou la progression sans équivoque de lésions non cibles existantes.
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A 6 mois
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Nombre d'événements indésirables de grades 1 à 5 liés au trémélimumab et au durvalumab
Délai: 60 jours après le dernier traitement, une moyenne de 44,89 mois
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Les événements indésirables ont été évalués par les Critères communs de terminologie pour les événements indésirables (CTCAE)v4.0.
Le grade 1 est léger, le grade 2 est modéré, le grade 3 est grave, le grade 4 met la vie en danger et le grade 5 est le décès lié à un événement indésirable.
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60 jours après le dernier traitement, une moyenne de 44,89 mois
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Autres mesures de résultats
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Nombre de participants présentant des événements indésirables graves et/ou non graves évalués selon les critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE v4.0)
Délai: Date de signature du consentement au traitement jusqu'à la date hors étude, environ 62 mois et 3 jours pour le groupe RFA/TACE, et 27 mois et 24 jours pour le groupe RFA/CA.
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Voici le nombre de participants avec des événements indésirables graves et/ou non graves évalués par les Critères communs de terminologie pour les événements indésirables (CTCAE v4.0).
Un événement indésirable non grave est tout événement médical indésirable.
Un événement indésirable grave est un événement indésirable ou un effet indésirable suspecté qui entraîne la mort, une expérience médicamenteuse indésirable potentiellement mortelle, une hospitalisation, une perturbation de la capacité à mener des fonctions vitales normales, une anomalie congénitale/malformation congénitale ou des événements médicaux importants qui mettent en danger le patient. ou sujet et peut nécessiter une intervention médicale ou chirurgicale pour prévenir l'un des résultats précédents mentionnés.
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Date de signature du consentement au traitement jusqu'à la date hors étude, environ 62 mois et 3 jours pour le groupe RFA/TACE, et 27 mois et 24 jours pour le groupe RFA/CA.
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Publications et liens utiles
Publications générales
- Brahmer JR, Tykodi SS, Chow LQ, Hwu WJ, Topalian SL, Hwu P, Drake CG, Camacho LH, Kauh J, Odunsi K, Pitot HC, Hamid O, Bhatia S, Martins R, Eaton K, Chen S, Salay TM, Alaparthy S, Grosso JF, Korman AJ, Parker SM, Agrawal S, Goldberg SM, Pardoll DM, Gupta A, Wigginton JM. Safety and activity of anti-PD-L1 antibody in patients with advanced cancer. N Engl J Med. 2012 Jun 28;366(26):2455-65. doi: 10.1056/NEJMoa1200694. Epub 2012 Jun 2.
- Sangro B, Gomez-Martin C, de la Mata M, Inarrairaegui M, Garralda E, Barrera P, Riezu-Boj JI, Larrea E, Alfaro C, Sarobe P, Lasarte JJ, Perez-Gracia JL, Melero I, Prieto J. A clinical trial of CTLA-4 blockade with tremelimumab in patients with hepatocellular carcinoma and chronic hepatitis C. J Hepatol. 2013 Jul;59(1):81-8. doi: 10.1016/j.jhep.2013.02.022. Epub 2013 Mar 4.
- Duffy AG, Greten TF. Immunological off-target effects of standard treatments in gastrointestinal cancers. Ann Oncol. 2014 Jan;25(1):24-32. doi: 10.1093/annonc/mdt349. Epub 2013 Nov 7.
Liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies du système digestif
- Tumeurs par type histologique
- Tumeurs
- Tumeurs par site
- Adénocarcinome
- Tumeurs, glandulaires et épithéliales
- Tumeurs du système digestif
- Maladies du foie
- Tumeurs du foie
- Maladies des voies biliaires
- Maladies des voies biliaires
- Carcinome
- Carcinome hépatocellulaire
- Cholangiocarcinome
- Tumeurs des voies biliaires
- Tumeurs des voies biliaires
- Agents antinéoplasiques
- Agents antinéoplasiques immunologiques
- Durvalumab
- Tremelimumab
Autres numéros d'identification d'étude
- 160135
- 16-C-0135
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Description du régime IPD
Toutes les données individuelles des participants (DPI) enregistrées dans le dossier médical seront partagées avec les enquêteurs intra-muros sur demande.
De plus, toutes les données de séquençage génomique à grande échelle seront partagées avec les abonnés à la base de données des génotypes et phénotypes (dbGaP).
Délai de partage IPD
Données cliniques disponibles pendant l'étude et indéfiniment.
Les données génomiques sont disponibles une fois que les données génomiques sont téléchargées selon le plan de partage de données génomiques (GDS) du protocole aussi longtemps que la base de données est active.
Critères d'accès au partage IPD
Les données cliniques seront mises à disposition via un abonnement au système d'information sur la recherche translationnelle biomédicale (BTRIS) et avec l'autorisation de l'investigateur principal (PI) de l'étude.
Les données génomiques sont mises à disposition via la base de données des génotypes et phénotypes (dbGaP) par le biais de demandes adressées aux dépositaires de données.
Type d'informations de prise en charge du partage d'IPD
- PROTOCOLE D'ÉTUDE
- SÈVE
- CIF
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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