Um estudo piloto de inibição combinada de checkpoint imunológico em combinação com terapias ablativas em indivíduos com carcinoma hepatocelular (HCC) ou carcinomas do trato biliar (BTC)

• CRITÉRIO DE INCLUSÃO:

  1. Os pacientes devem ter confirmação histopatológica de carcinoma hepatocelular (HCC) ou carcinoma do trato biliar (BTC) pelo Laboratório de Patologia do National Cancer Institute (NCI) antes de entrar neste estudo OU confirmação histopatológica de carcinoma no contexto de características clínicas e radiológicas que , juntamente com a patologia, são altamente sugestivos de um diagnóstico de CHC (ou carcinoma do trato biliar). A variante fibrolamelar também é permitida. O termo BTC inclui colangiocarcinoma intra ou extra-hepático, câncer de vesícula biliar ou câncer ampular.
  2. Os pacientes devem ter uma doença que não seja passível de ressecção, transplante ou ablação potencialmente curativos. Os pacientes com CHC devem ter progredido, sido intolerantes ou recusados ​​a terapia anterior com sorafenibe. Pacientes com BTC devem ter recebido, sido intolerantes ou recusados ​​pelo menos uma linha de quimioterapia.
  3. Os pacientes devem ter múltiplas lesões tumorais (pelo menos 2): uma para o procedimento de ablação e outra para avaliação localizada fora da zona de ablação proposta.
  4. A doença deve ser tecnicamente passível de quimioembolização arterial trans-hepática (TACE) (somente pacientes com CHC), ablação por radiofrequência (RFA) ou crioablação. Cada caso será discutido no conselho de tumores gastrointestinais (GI) com radiologia intervencionista. Os pacientes devem ter doença avaliável.
  5. Se houver cirrose hepática, o paciente deve ter classificação Child-Pugh A/B7
  6. Idade 18 anos ou mais
  7. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
  8. Os pacientes devem ter função normal de órgão e medula, conforme definido abaixo:
• leucócitos maiores ou iguais a 3.000/mcL
• contagem absoluta de neutrófilos maior ou igual a 1.000/mcL
• plaquetas maiores ou iguais a 60.000/mcL
• bilirrubina total Se houver cirrose: Parte da exigência de Child Pugh; Se não houver cirrose: a bilirrubina deve ser menor ou igual a 2 x limite superior do normal (LSN)
• albumina sérica Se houver cirrose: Parte da exigência de Child Pugh; Se não houver cirrose: albumina deve ser menor ou igual a 2,5g/dl
• os pacientes são elegíveis com alanina aminotransferase (ALT) ou aspartato aminotransferase (AST) até 5 x LSN.

• creatinina < 1,5x limite superior normal da instituição OU depuração de creatinina maior ou igual a 45 mL/min/1,73 m^2 para pacientes com níveis de creatinina acima do normal institucional

  9. Os pacientes devem ter se recuperado de qualquer toxicidade aguda relacionada à terapia anterior, incluindo cirurgia. A toxicidade deve ser menor ou igual ao grau 1 ou retornar à linha de base.

  10. Os pacientes não devem ter outras neoplasias invasivas nos últimos 5 anos (com exceção de cânceres de pele não melanoma, câncer de bexiga não invasivo ou câncer de próstata localizado para os quais a terapia sistêmica não é necessária).

  11. O paciente deve ser capaz de entender e estar disposto a assinar um documento de consentimento informado por escrito.

  12. Evidência de estado pós-menopausa ou teste de gravidez urinário ou sérico negativo para pacientes do sexo feminino na pré-menopausa. As mulheres serão consideradas pós-menopáusicas se tiverem estado amenorréicas durante 12 meses sem uma causa médica alternativa. Os seguintes requisitos específicos de idade se aplicam:

• Mulheres com menos de 50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção dos tratamentos hormonais exógenos e se tivessem níveis de hormônio luteinizante e hormônio folículo-estimulante na faixa pós-menopausa para a instituição ou submetidas à esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral ou histerectomia).
• Mulheres com idade igual ou superior a 50 anos serão consideradas pós-menopáusicas se tiverem sido

amenorréica por 12 meses ou mais após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos, teve menopausa induzida por radiação com última menstruação >1 ano atrás, teve menopausa induzida por quimioterapia com última menstruação >1 ano atrás ou foi submetida a esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral, salpingectomia bilateral ou histerectomia. O sujeito está disposto e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e visitas e exames agendados, incluindo acompanhamento.

13. Peso corporal superior a 30kg

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

1. Os pacientes que receberam quimioterapia padrão, radioterapia de grande campo ou cirurgia de grande porte devem esperar 2 semanas antes de entrar no estudo. Para terapias experimentais recentes, deve decorrer um período de 28 dias antes do tratamento.
2. Pacientes que foram submetidos a transplante hepático prévio não são elegíveis.
3. Os pacientes com metástases cerebrais conhecidas serão excluídos deste ensaio clínico devido ao seu mau prognóstico e porque muitas vezes desenvolvem disfunção neurológica progressiva que confundiria a avaliação de eventos neurológicos e outros eventos adversos.
4. Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção sistêmica contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca (excluindo bradicardia sinusal insignificante e taquicardia sinusal) ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
5. História de doença autoimune crônica (por exemplo, doença de Addison, esclerose múltipla, doença de Graves, tireoidite de Hashimoto, artrite reumatóide, hipofisite, etc.) com doença sintomática nos 3 anos anteriores à randomização. Observação: vitiligo ativo ou histórico de vitiligo não serão base para exclusão.
6. Demência ou estado mental significativamente alterado que impeça a compreensão ou prestação de Informação e Consentimento e o cumprimento dos requisitos do protocolo.
7. Diverticulite ativa ou história nos últimos 2 anos. Observe que a diverticulose é permitida.
8. Ativo ou histórico de doença inflamatória intestinal (colite, doença de Crohn), doença do intestino irritável, doença celíaca ou outras condições gastrointestinais crônicas graves associadas à diarreia. Ativo ou histórico de lúpus eritematoso sistêmico ou granulomatose de Wegener. Atualmente recebendo doses imunossupressoras de esteroides ou outros medicamentos imunossupressores (esteróides inalatórios e tópicos são permitidos)
9. História da síndrome da sarcoidose
10. Os pacientes não devem ser vacinados com vacinas vivas atenuadas dentro de 30 dias após o início do tratamento com durvalumabe ou tremelimumabe.
11. Tem um histórico conhecido de Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV). Pacientes HIV positivos recebendo terapia antirretroviral foram excluídos deste estudo devido à possibilidade de interações farmacocinéticas entre medicamentos antirretrovirais e tremelimumabe. Pacientes HIV positivos que não recebem terapia antirretroviral são excluídos devido à possibilidade de que o tremelimumabe possa piorar sua condição e a probabilidade de que a condição subjacente possa obscurecer a atribuição de eventos adversos.
12. Histórico de reação de hipersensibilidade a produtos de anticorpos humanos ou de camundongos.
13. Gravidez e amamentação são fatores de exclusão. Os efeitos do tremelimumabe no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Os pacientes inscritos devem concordar em usar contracepção adequada antes da entrada no estudo, a duração da participação no estudo e 6 meses após o término do tratamento. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente.
14. Pacientes com feridas cirúrgicas não cicatrizadas há mais de 30 dias.