Uno studio pilota sull'inibizione combinata del checkpoint immunitario in combinazione con terapie ablative in soggetti con carcinoma epatocellulare (HCC) o carcinomi delle vie biliari (BTC)

• CRITERIO DI INCLUSIONE:

  1. I pazienti devono avere conferma istopatologica di carcinoma epatocellulare (HCC) o carcinoma del tratto biliare (BTC) da parte del Laboratorio di Patologia del National Cancer Institute (NCI) prima di entrare in questo studio OPPURE conferma istopatologica di carcinoma nel contesto delle caratteristiche cliniche e radiologiche che , insieme alla patologia, sono altamente indicativi di una diagnosi di HCC (o carcinoma delle vie biliari). È ammessa anche la variante fibrolamellare. Il termine BTC include colangiocarcinoma intra o extraepatico, cancro della cistifellea o cancro ampollare.
  2. I pazienti devono avere una malattia non suscettibile di resezione, trapianto o ablazione potenzialmente curativi. I pazienti con HCC devono essere progrediti, essere stati intolleranti o aver rifiutato una precedente terapia con sorafenib. I pazienti con BTC devono aver ricevuto, essere intolleranti o aver rifiutato almeno una linea di chemioterapia.
  3. I pazienti devono avere più lesioni tumorali (almeno 2): una per la procedura di ablazione e un'altra per la valutazione localizzate al di fuori della zona di ablazione proposta.
  4. La malattia deve essere tecnicamente suscettibile di chemioembolizzazione arteriosa transepatica (TACE) (solo pazienti con HCC), ablazione con radiofrequenza (RFA) o crioablazione. Ogni caso sarà discusso al comitato dei tumori gastrointestinali (GI) con radiologia interventistica. I pazienti devono avere una malattia valutabile.
  5. Se è presente cirrosi epatica, il paziente deve avere una classificazione Child-Pugh A/B7
  6. Età 18 anni o più
  7. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
  8. I pazienti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:
• leucociti maggiore o uguale a 3.000/mcL
• conta assoluta dei neutrofili maggiore o uguale a 1.000/mcL
• piastrine maggiore o uguale a 60.000/mcL
• bilirubina totale Se è presente cirrosi: parte del fabbisogno di Child Pugh; In assenza di cirrosi: la bilirubina deve essere inferiore o uguale a 2 volte il limite superiore della norma (ULN)
• albumina sierica Se è presente cirrosi: parte del fabbisogno di Child Pugh; In assenza di cirrosi: l'albumina deve essere inferiore o uguale a 2,5 g/dl
• i pazienti sono idonei con alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) fino a 5 x ULN.

• creatinina < 1,5 volte il limite superiore normale dell'istituto OPPURE clearance della creatinina maggiore o uguale a 45 mL/min/1,73 m^2 per i pazienti con livelli di creatinina superiori alla norma istituzionale

  9. I pazienti devono essersi ripresi da qualsiasi tossicità acuta correlata alla terapia precedente, inclusa la chirurgia. La tossicità deve essere inferiore o uguale al grado 1 o deve essere riportata al basale.

  10. I pazienti non devono avere altri tumori maligni invasivi negli ultimi 5 anni (ad eccezione di tumori cutanei non melanoma, carcinoma della vescica non invasivo o carcinoma prostatico localizzato per i quali non è richiesta la terapia sistemica).

  11. Il paziente deve essere in grado di comprendere e disposto a firmare un documento di consenso informato scritto.

  12. Evidenza di stato post-menopausa o test di gravidanza urinario o sierico negativo per pazienti di sesso femminile in pre-menopausa. Le donne saranno considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi senza una causa medica alternativa. Si applicano i seguenti requisiti specifici per età:

• Le donne <50 anni di età sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni e se hanno livelli di ormone luteinizzante e di ormone follicolo-stimolante nell'intervallo post-menopausa per l'istituzione o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia).
• Le donne di età superiore o uguale a 50 anni sarebbero considerate in post-menopausa se lo fossero state

amenorroico per 12 mesi o più dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni, menopausa indotta da radiazioni con ultime mestruazioni > 1 anno fa, menopausa indotta da chemioterapia con ultime mestruazioni > 1 anno fa o sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale, salpingectomia bilaterale o isterectomia. - Il soggetto è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite programmate e gli esami, compreso il follow-up.

13. Peso corporeo superiore a 30 kg

CRITERI DI ESCLUSIONE:

1. I pazienti sottoposti a chemioterapia standard di cura, radioterapia ad ampio campo o chirurgia maggiore devono attendere 2 settimane prima di entrare nello studio. Per terapie sperimentali recenti deve trascorrere un periodo di 28 giorni prima del trattamento.
2. I pazienti che hanno subito un precedente trapianto di fegato non sono ammissibili.
3. I pazienti con metastasi cerebrali note saranno esclusi da questo studio clinico a causa della loro prognosi infausta e perché spesso sviluppano una disfunzione neurologica progressiva che confonderebbe la valutazione degli eventi neurologici e di altri eventi avversi.
4. Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione sistemica in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca (escluse bradicardia sinusale e tachicardia sinusale non significative) o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
5. - Anamnesi di malattia autoimmune cronica (ad esempio morbo di Addison, sclerosi multipla, morbo di Graves, tiroidite di Hashimoto, artrite reumatoide, ipofisite, ecc.) con malattia sintomatica nei 3 anni precedenti la randomizzazione. Nota: la vitiligine attiva o una storia di vitiligine non costituiranno una base per l'esclusione.
6. Demenza o stato mentale significativamente alterato che impedirebbe la comprensione o la resa delle informazioni e del consenso e il rispetto dei requisiti del protocollo.
7. Diverticolite attiva o storia negli ultimi 2 anni. Si noti che la diverticolosi è consentita.
8. Attivo o storia di malattia infiammatoria intestinale (colite, morbo di Crohn), malattia dell'intestino irritabile, malattia celiaca o altre condizioni gastrointestinali gravi, croniche associate a diarrea. Attivo o anamnesi di lupus eritematoso sistemico o granulomatosi di Wegener. Attualmente in trattamento con dosi immunosoppressive di steroidi o altri farmaci immunosoppressori (sono consentiti steroidi per via inalatoria e topici)
9. Storia della sindrome di sarcoidosi
10. I pazienti non devono essere vaccinati con vaccini vivi attenuati entro 30 giorni dall'inizio del trattamento con durvalumab o tremelimumab.
11. Ha una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV). I pazienti HIV positivi che ricevono terapia antiretrovirale sono esclusi da questo studio a causa della possibilità di interazioni farmacocinetiche tra farmaci antiretrovirali e tremelimumab. I pazienti HIV positivi che non ricevono terapia antiretrovirale sono esclusi a causa della possibilità che tremelimumab possa peggiorare la loro condizione e la probabilità che la condizione sottostante possa oscurare l'attribuzione di eventi avversi.
12. Storia di reazioni di ipersensibilità a prodotti anticorpali umani o di topo.
13. Gravidanza e allattamento sono fattori di esclusione. Gli effetti di tremelimumab sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. I pazienti arruolati devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata prima dell'ingresso nello studio, la durata della partecipazione allo studio e 6 mesi dopo la fine del trattamento. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante.
14. Pazienti con ferite chirurgiche non cicatrizzate da più di 30 giorni.