Eine Pilotstudie zur kombinierten Immun-Checkpoint-Hemmung in Kombination mit ablativen Therapien bei Patienten mit hepatozellulärem Karzinom (HCC) oder Gallengangskarzinom (BTC)

• EINSCHLUSSKRITERIEN:

  1. Die Patienten müssen eine histopathologische Bestätigung des hepatozellulären Karzinoms (HCC) oder des Gallengangskarzinoms (BTC) durch das Labor für Pathologie des National Cancer Institute (NCI) haben, bevor sie an dieser Studie teilnehmen ODER eine histopathologische Bestätigung des Karzinoms im Rahmen der klinischen und radiologischen Eigenschaften, die , zusammen mit der Pathologie, weisen stark auf die Diagnose HCC (oder Gallengangskarzinom) hin. Fibrolamelläre Variante ist ebenfalls erlaubt. Der Begriff BTC umfasst intra- oder extrahepatisches Cholangiokarzinom, Gallenblasenkrebs oder Ampullenkrebs.
  2. Die Patienten müssen an einer Krankheit leiden, die einer potenziell kurativen Resektion, Transplantation oder Ablation nicht zugänglich ist. HCC-Patienten müssen eine vorangegangene Sorafenib-Therapie fortschreiten, sie nicht vertragen oder abgelehnt haben. Patienten mit BTC müssen mindestens eine Chemotherapielinie erhalten, nicht vertragen oder abgelehnt haben.
  3. Die Patienten müssen mehrere Tumorläsionen haben (mindestens 2): eine für das Ablationsverfahren und eine weitere für die Bewertung, die sich außerhalb der vorgeschlagenen Ablationszone befindet.
  4. Die Erkrankung muss technisch für eine transhepatische arterielle Chemoembolisation (TACE) (nur HCC-Patienten), eine Radiofrequenzablation (RFA) oder eine Kryoablation geeignet sein. Jeder Fall wird in einem gastrointestinalen (GI) Tumorboard mit interventioneller Radiologie besprochen. Die Patienten müssen eine auswertbare Erkrankung haben.
  5. Wenn eine Leberzirrhose vorliegt, muss der Patient eine Child-Pugh A/B7-Klassifikation haben
  6. Alter 18 Jahre oder älter
  7. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
  8. Die Patienten müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:
• Leukozyten größer oder gleich 3.000/μl
• absolute Neutrophilenzahl größer oder gleich 1.000/mcL
• Blutplättchen größer oder gleich 60.000/mcL
• Gesamtbilirubin Bei bestehender Zirrhose: Teil des Child-Pugh-Bedarfs; Wenn keine Zirrhose: Bilirubin sollte kleiner oder gleich dem 2-fachen der oberen Normgrenze (ULN) sein
• Serumalbumin Bei bestehender Zirrhose: Teil des Child-Pugh-Bedarfs; Wenn keine Zirrhose: Albumin sollte kleiner oder gleich 2,5 g/dl sein
• Patienten mit Alanin-Aminotransferase (ALT) oder Aspartat-Aminotransferase (AST) bis zu 5 x ULN sind geeignet.

• Kreatinin < 1,5x Obergrenze der Institution des Normalwerts ODER Kreatinin-Clearance größer oder gleich 45 ml/min/1,73 m^2 für Patienten mit Kreatininwerten über dem institutionellen Normalwert

  9. Die Patienten müssen sich von einer akuten Toxizität im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie, einschließlich einer Operation, erholt haben. Die Toxizität sollte kleiner oder gleich Grad 1 sein oder auf den Ausgangswert zurückkehren.

  10. Die Patienten dürfen in den letzten 5 Jahren keine anderen invasiven Malignome gehabt haben (mit Ausnahme von nicht-melanozytärem Hautkrebs, nicht-invasivem Blasenkrebs oder lokalisiertem Prostatakrebs, für die keine systemische Therapie erforderlich ist).

  11. Der Patient muss in der Lage sein, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu verstehen und bereit zu sein, diese zu unterschreiben.

  12. Nachweis eines postmenopausalen Status oder negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest bei weiblichen prämenopausalen Patientinnen. Frauen gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten ohne alternative medizinische Ursache amenorrhoisch sind. Es gelten folgende altersspezifische Voraussetzungen:

• Frauen unter 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung amenorrhoisch sind und wenn sie luteinisierende Hormone und follikelstimulierende Hormonspiegel im postmenopausalen Bereich für die Einrichtung oder haben einer chirurgischen Sterilisation (bilaterale Ovarektomie oder Hysterektomie) unterzogen wurden.
• Frauen, die älter als oder gleich 50 Jahre alt sind, würden als postmenopausal gelten, wenn sie es waren

seit 12 Monaten oder länger amenorrhoisch nach Absetzen aller exogenen Hormonbehandlungen, strahleninduzierte Menopause mit letzter Menstruation >1 Jahr zurückliegend, chemotherapieinduzierte Menopause mit letzter Menstruation >1 Jahr zurückliegend oder sich einer chirurgischen Sterilisation (bilaterale Ovarektomie, bilaterale Salpingektomie) unterzogen haben oder Hysterektomie. Der Proband ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen, einschließlich der Nachsorge.

13. Körpergewicht über 30 kg

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

1. Patienten, die sich einer Standard-Chemotherapie, Großfeld-Strahlentherapie oder einer größeren Operation unterzogen haben, müssen 2 Wochen warten, bevor sie an der Studie teilnehmen können. Bei neueren experimentellen Therapien muss vor der Behandlung ein Zeitraum von 28 Tagen verstreichen.
2. Patienten, die sich zuvor einer Lebertransplantation unterzogen haben, sind nicht zugelassen.
3. Patienten mit bekannten Hirnmetastasen werden von dieser klinischen Studie ausgeschlossen, da sie eine schlechte Prognose haben und häufig eine fortschreitende neurologische Dysfunktion entwickeln, die die Bewertung von neurologischen und anderen unerwünschten Ereignissen verfälschen würde.
4. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf anhaltende oder aktive systemische Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen (ausgenommen unbedeutende Sinusbradykardie und Sinustachykardie) oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
5. Vorgeschichte einer chronischen Autoimmunerkrankung (z. B. Addison-Krankheit, Multiple Sklerose, Basedow-Krankheit, Hashimoto-Thyreoiditis, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis usw.) mit symptomatischer Erkrankung innerhalb der 3 Jahre vor der Randomisierung. Hinweis: Aktive Vitiligo oder Vitiligo in der Vorgeschichte sind keine Grundlage für den Ausschluss.
6. Demenz oder erheblich veränderter Geisteszustand, der das Verstehen oder Erteilen von Informationen und Einwilligungen und die Einhaltung der Anforderungen des Protokolls verbieten würde.
7. Divertikulitis entweder aktiv oder innerhalb der letzten 2 Jahre in der Anamnese. Beachten Sie, dass Divertikulose erlaubt ist.
8. Aktive oder Vorgeschichte von entzündlichen Darmerkrankungen (Kolitis, Morbus Crohn), Reizdarmerkrankungen, Zöliakie oder anderen schweren, chronischen, gastrointestinalen Erkrankungen im Zusammenhang mit Durchfall. Aktiver oder Vorgeschichte von systemischem Lupus erythematodes oder Wegener-Granulomatose. Derzeit erhalten Sie immunsuppressive Dosen von Steroiden oder anderen immunsuppressiven Medikamenten (inhalative und topische Steroide sind erlaubt)
9. Geschichte des Sarkoidose-Syndroms
10. Patienten sollten innerhalb von 30 Tagen nach Beginn der Behandlung mit Durvalumab oder Tremelimumab nicht mit attenuierten Lebendimpfstoffen geimpft werden.
11. Hat eine bekannte Vorgeschichte des Human Immunodeficiency Virus (HIV). HIV-positive Patienten, die eine antiretrovirale Therapie erhalten, sind aufgrund der Möglichkeit pharmakokinetischer Wechselwirkungen zwischen antiretroviralen Medikamenten und Tremelimumab von dieser Studie ausgeschlossen. HIV-positive Patienten, die keine antiretrovirale Therapie erhalten, sind aufgrund der Möglichkeit, dass Tremelimumab ihren Zustand verschlechtern könnte, und der Wahrscheinlichkeit, dass die zugrunde liegende Erkrankung die Zuordnung von Nebenwirkungen verschleiern könnte, ausgeschlossen.
12. Vorgeschichte einer Überempfindlichkeitsreaktion auf menschliche oder Maus-Antikörperprodukte.
13. Schwangerschaft und Stillzeit sind Ausschlussfaktoren. Die Auswirkungen von Tremelimumab auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Eingeschriebene Patienten müssen zustimmen, vor Studieneintritt, während der Dauer der Studienteilnahme und 6 Monate nach Ende der Behandlung eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
14. Patienten mit nicht geheilten Operationswunden für mehr als 30 Tage.