Intervention invasive précoce agressive pour la fibrillation auriculaire (EARLY-AF)

La fibrillation auriculaire (FA) est l'arythmie soutenue la plus courante observée en pratique clinique, affectant environ 1 à 2 % de la population globale. Les lignes directrices contemporaines recommandent les AAD comme traitement de « première ligne » pour le maintien du rythme sinusal. Cependant, ces médicaments n'ont qu'une efficacité modeste pour maintenir le rythme sinusal. De plus, ces agents sont associés à d'importants effets secondaires non cardiaques, ainsi qu'au potentiel de pro-arythmie, d'insuffisance cardiaque ou de toxicité organique. À l'inverse, le taux de réussite de l'ablation par cathéter dans le maintien du rythme sinusal est universellement supérieur à celui de la pharmacothérapie lorsque les AAD ont été inefficaces, sont contre-indiqués ou ne peuvent être tolérés. Bien qu'il n'ait pas été définitivement prouvé que l'ablation par cathéter améliore la survie, elle s'est avérée supérieure aux AAD pour l'amélioration des symptômes, de la capacité d'exercice et de la qualité de vie.

Pourquoi envisager une intervention invasive précoce ? Compte tenu de la supériorité de l'ablation sur la thérapie AAD, il est postulé qu'une intervention invasive précoce avec ablation par cathéter offre une opportunité d'arrêter les changements physiopathologiques et anatomiques progressifs associés à la FA. Bien qu'il n'ait pas été définitivement prouvé que l'ablation par cathéter a un impact sur la mortalité chez les patients non sélectionnés, il existe certains groupes de patients (par ex. les patients plus jeunes, ceux avec une FA nouvellement diagnostiquée et ceux souffrant d'insuffisance cardiaque) qui peuvent tirer un bénéfice significatif de l'ablation. De plus, une intervention invasive précoce peut entraîner une réduction significative de l'utilisation globale des soins de santé.

Les preuves à l'appui de l'ablation par cathéter de "première intention" (c'est-à-dire en tant que traitement initial avant l'AAD) avec de l'énergie radiofréquence (RF) sont prometteuses, mais loin d'être définitives. À ce jour, trois études clés ont été réalisées. L'étude MANTRA-PAF et les études RAAFT ont randomisé les patients soit pour l'ablation de première intention, soit pour les AAD de première intention. Malgré des techniques d'ablation disparates, ces études ont démontré collectivement une amélioration de l'absence d'arythmie récurrente (réduction de 37 % de la récidive de FA par rapport au traitement AAD), une amélioration de l'absence de FA symptomatique (réduction de 43 % de la FA symptomatique par rapport au traitement AAD) et une réduction dans le fardeau global de la FA (réduction de 50 % par rapport au traitement AAD). Bien que les résultats de ces études précédentes suggèrent que l'ablation est plus efficace que la thérapie AAD en tant que traitement de première ligne, une proportion significative de patients du groupe d'intervention ont présenté une récidive d'arythmie.

CONCEPTION DE L'ÉTUDE - L'étude est un essai clinique randomisé multicentrique, prospectif et ouvert avec une évaluation en aveugle des critères d'évaluation. Les patients atteints de FA non traitée seront randomisés selon un rapport de 1:1 pour recevoir soit un traitement antiarythmique de première intention, soit une ablation de FA de première intention utilisant l'énergie cryothermique. La randomisation sera effectuée avec une allocation cachée en utilisant la randomisation par blocs permutés selon une séquence générée par ordinateur (Dacima, Montréal, Canada). Un statisticien indépendant en aveugle générera le schéma de randomisation par blocs. Les résultats seront jugés par le personnel qui ne connaît pas le statut de randomisation des sujets.

FINANCEMENT L'étude EARLY-AF est financée par une subvention évaluée par des pairs du Réseau canadien sur l'arythmie cardiaque. En outre, l'essai est soutenu par une subvention sans restriction de Medtronic. Les sources de financement n'ont joué aucun rôle dans la conception de cette étude et n'auront aucun rôle lors de son exécution, de ses analyses, de l'interprétation des données ou de la décision de soumettre les résultats.

POPULATION DE L'ÉTUDE Les patients âgés de ≥ 18 ans atteints de FA symptomatique et naïfs de traitement seront soumis à un examen d'éligibilité. Au moins 1 épisode de FA doit être documenté sur un électrocardiogramme (ECG) à 12 dérivations, un moniteur transtéléphonique (TTM) ou un moniteur Holter dans les 24 mois suivant la randomisation.

INTERVENTIONS Tous les participants à l'étude subiront l'implantation d'un MCI à des fins de surveillance de l'arythmie (Reveal LINQ™). Le moment de l'implantation de l'ICM sera au plus tard 24 heures après l'initiation de l'AAD (groupe AAD de « première ligne ») et au plus tard 24 heures après la procédure d'ablation (groupe ablation de « première ligne »). Les paramètres programmés par l'ICM sont résumés dans le tableau 2. La participation à l'essai n'est pas possible sans un ICM.

Les patients randomisés dans le bras AAD commenceront un traitement AAD régulier (quotidien) dans la semaine suivant la randomisation. L'utilisation du traitement AAD sera basée sur la pratique clinique locale et conformément à la prise en charge suggérée par les directives pour les patients symptomatiques atteints de FA paroxystique.4, 5 Des protocoles de titrage et de surveillance AAD suggérés sont fournis à l'annexe E. Pendant la phase de titrage, les données de l'ICM sera examiné par le personnel de l'étude sur une base hebdomadaire, avec une thérapie AAD progressivement augmentée jusqu'à la dose maximale tolérée dans le but de supprimer complètement la FA. En cas d'inefficacité clinique ou d'effets secondaires intolérables, un passage à un deuxième ou à un troisième AAD sera entrepris, dans la mesure où le patient reste dans la période de blanking. Une fois la période de blanking terminée, toute autre modification apportée au traitement AAD en cas de récidive de FA symptomatique ou asymptomatique, de flutter auriculaire ou de tachycardie auriculaire serait considérée comme un critère d'évaluation principal.

Les patients randomisés pour la cryoablation par cathéter subiront la procédure dans les 2 mois suivant la randomisation. L'ablation peut être réalisée sous sédation consciente ou anesthésie générale, selon la pratique locale. Le cathéter cryoballon de 28 mm (Arctic Front Advance, Medtronic) sera avancé à travers la gaine orientable dans l'AL avec un cathéter de cartographie circulaire de petit diamètre de 20 mm inséré dans la lumière centrale du CB et utilisé comme fil de guidage. Dans des circonstances exceptionnelles, le cryoballon de 23 mm peut être utilisé pour des diamètres PV <20 mm et sur la base du jugement du médecin. La cryoablation avec une durée d'ablation minimale de 3 minutes sera utilisée. Les lésions qui ne parviennent pas à isoler la veine dans les 60 secondes (si la surveillance du potentiel PV en temps réel est possible) ou qui atteignent une température inférieure à moins 35 oC après 60 secondes d'ablation doivent être considérées comme inefficaces et être interrompues (sauf pour les ostia communs). Par la suite, le ballonnet et/ou le fil-guide doivent être repositionnés et une nouvelle lésion délivrée. Une fois le PVI atteint, une seule application "bonus" de 3 minutes sera délivrée après la phase de réchauffement (à +20oC). Si l'opérateur ne parvient pas à isoler le PV (à l'exclusion des orifices communs) après un minimum de 3 tentatives d'applications de cryoballon, l'ablation focale avec le cryocathéter de 8 mm ciblé sur les sites de percée LA-PV sera autorisée à la discrétion de l'opérateur.

Intervention post-thérapeutique "Période de blanking" Conformément à la déclaration de consensus d'experts de 2017 pour la notification des résultats dans les essais d'ablation de la FA, une période de blanking de 3 mois est incorporée pour les deux groupes.19 La justification de la période de blanking post-intervention est basée sur l'observation que les récidives précoces d'arythmies sont fréquentes au cours de la période initiale de 3 mois après l'ablation, et repose sur l'hypothèse que toutes les récidives précoces de tachyarythmies auriculaires (AF/AFL/AT ) entraînera des récidives ultérieures et, en tant que tel, ne représente pas nécessairement un échec thérapeutique. En conséquence, la "période de suppression" de 3 mois dans le groupe AAD permettra le titrage et l'optimisation du médicament. Pour ce groupe, les données ICM seront examinées sur une base hebdomadaire pour guider le titrage AAD pendant la période de suppression.

Anticoagulation Tous les patients recevront une anticoagulation systémique en fonction du risque d'AVC perçu, conformément aux directives de traitement et à la discrétion du médecin. La décision d'initier une anticoagulation orale sera prise en fonction du risque d'AVC selon l'algorithme CCS. Chez les patients âgés de moins de 65 ans et avec un score CHADS de 0, l'aspirine seule ou aucun traitement antithrombotique spécifique peut être envisagé à la discrétion du médecin traitant. Pour les personnes de plus de 65 ans ou ayant un score CHADS de 1 ou plus, l'OAC est fortement recommandée. Dans le groupe d'ablation, tous les patients avec un CHA2DS2-VASc ≥1 resteront anticoagulés avec des antagonistes de la vitamine K oraux (INR cible entre 2 et 3), de l'héparine de bas poids moléculaire ou des anticoagulants oraux non AVK pendant au moins 1 mois avant jusqu'à l'ablation et jusqu'à un minimum de 3 mois après l'ablation. Par la suite, l'arrêt de l'anticoagulation orale peut être envisagé chez les patients < 65 ans et avec un score CHADS de 0 (comme ci-dessus).

Minimisation du croisement Tous les efforts seront déployés pour éviter que les patients ne passent de leur groupe randomisé à la stratégie de traitement alternative. Cependant, les patients présentant une récidive documentée d'arythmie symptomatique peuvent "changer de stratégie de traitement" (par exemple, de l'AAD à l'ablation, ou vice versa) si l'événement d'arythmie se produit en dehors de la période de blanking de 90 jours (c'est-à-dire constitue un critère d'évaluation principal de l'étude). Un "cross-over" sera défini si le patient change de stratégie de traitement pendant la période de blanking ou en l'absence de FA documentée.

Pour que les patients « changent de stratégie de traitement » du groupe AAD au groupe ablation ou vice versa, la récurrence de l'arythmie soutenue symptomatique doit se produire en dehors de la période de blanking. Dans le groupe AAD, la récidive doit survenir malgré une dose thérapeutique de thérapie AAD (définie comme flécaïnide > 50 mg BID, sotalol > 80 mg BID, ou propafénone > 150 mg BID, ou dronédarone 400 mg BID). La récidive doit être d'une gravité clinique suffisante pour justifier la réalisation d'une procédure d'ablation, conformément à la pratique clinique standard. Avant de permettre à un patient de "changer de stratégie de traitement", un comité indépendant examinera la justification du changement, le profil médicamenteux (pour assurer un dosage adéquat de l'AAD) et les épisodes d'arythmie (qui auront été évalués de manière indépendante par le comité des événements cliniques) . À la suite de cet examen, un changement de stratégie de traitement peut être autorisé si les critères pré-spécifiés sont remplis. Si le patient passe à l'ablation, la procédure doit de préférence avoir lieu après la fin du suivi de l'étude, mais peut avoir lieu plus tôt en fonction de la nécessité clinique. La procédure d'ablation effectuée sera de préférence un PVI à base de cryoballon (comme indiqué ci-dessus).

ÉVALUATIONS Tous les patients seront suivis pendant au moins 12 mois après la procédure d'ablation indexée ou le début de la médication. Cette durée est basée sur la déclaration de consensus d'experts de 2017 pour rendre compte des résultats des essais cliniques sur l'ablation de la FA, ainsi que sur la connaissance que la plupart des récidives se produisent au cours de la première année après l'ablation.

Le tableau 3 détaille les visites et procédures prévues. Pour les deux groupes, un appel téléphonique post-traitement d'une semaine aura lieu, suivi de visites programmées à 3, 6 et 12 mois après la procédure d'ablation indexée ou le début du traitement. Une évaluation clinique et un ECG seront effectués à chacune des rencontres cliniques prévues. Un entretien spécifique avec le patient sera réalisé à chaque visite clinique pour déterminer la FA symptomatique. Les informations concernant la HRQOL spécifique à la maladie, la HRQOL générique et un score de symptômes de FA seront évalués à chaque visite de suivi. De plus, des informations concernant l'utilisation des ressources de soins de santé seront recueillies de manière prospective (visites de soins aigus urgents, visites aux services d'urgence, hospitalisations, cardioversions, ré-ablation et visites de suivi planifiées/non planifiées, et utilisation de médicaments).

Les transmissions automatiques de l'ICM seront obtenues quotidiennement. De plus, nous avons demandé aux patients d'identifier les épisodes symptomatiques à l'aide de l'activateur patient de l'enregistreur de boucle

Résultat principal – Délai de la première récidive de FA symptomatique ou asymptomatique, de flutter auriculaire ou de tachycardie auriculaire (FA/FLA/TA) documentée par un ECG à 12 dérivations, des bandes de rythme ECG de surface, un moniteur ECG ambulatoire (Holter) 24 heures ou sur ICM entre les jours 91 et 365 après l'initiation de l'AAD ou l'ablation de la FA.

Les résultats secondaires sont répertoriés dans le tableau 4 de l'annexe supplémentaire. Ces résultats se concentrent sur la progression de la FA (« délai jusqu'au premier épisode de FA persistante (> 7 jours) ») et le fardeau de la FA (« % de temps dans la FA »), y compris l'examen de la relation entre le fardeau de la FA et l'utilisation des soins de santé, et la relation entre la FA fardeau et HRQOL.