Korai agresszív invazív beavatkozás pitvarfibrilláció esetén (EARLY-AF)

A pitvarfibrilláció (AF) a klinikai gyakorlatban a leggyakoribb tartós aritmia, amely a teljes populáció körülbelül 1-2%-át érinti. A kortárs irányelvek az AAD-t ajánlják „első vonalbeli” terápiaként a sinusritmus fenntartására. Ezeknek a gyógyszereknek azonban csak szerény hatékonysága van a sinus ritmus fenntartásában. Ezen túlmenően ezek a szerek jelentős, nem szívvel kapcsolatos mellékhatásokkal, valamint pro-aritmia, szívelégtelenség vagy szervi toxicitás lehetőségével járnak. Ezzel szemben a katéteres abláció sikerességi rátája a sinusritmus fenntartásában általánosan felülmúlja a gyógyszeres terápiát, ha az AAD-k hatástalanok, ellenjavalltok vagy nem tolerálhatók. Míg a katéteres ablációról nem bizonyított egyértelműen, hogy javítja a túlélést, a tünetek, a terhelési kapacitás és az életminőség javításában jobbnak bizonyult az AAD-eknél.

Miért érdemes a korai invazív beavatkozást fontolóra venni? Tekintettel az abláció felülmúlására az AAD terápiával szemben, feltételezhető, hogy a katéteres ablációval végzett korai invazív beavatkozás lehetőséget kínál az AF-hez kapcsolódó progresszív patofiziológiai és anatómiai változások megállítására. Noha a katéteres ablációnak nem bizonyított egyértelműen, hogy befolyásolja a nem kiválasztott betegek mortalitását, vannak bizonyos betegcsoportok (pl. fiatalabb betegek, újonnan diagnosztizált AF-ben szenvedők és szívelégtelenségben szenvedők), akiknek jelentős előnye származhat az ablációból. Ezen túlmenően a korai invazív beavatkozás jelentősen csökkentheti az egészségügyi ellátás általános igénybevételét.

A rádiófrekvenciás (RF) energiával végzett „első vonalbeli” katéteres ablációt alátámasztó bizonyítékok (vagyis az AAD előtti kezdeti terápiaként) ígéretesek, de messze nem véglegesek. Eddig három kulcsfontosságú tanulmány készült. A MANTRA-PAF-tanulmány és a RAAFT-tanulmányok véletlenszerűen kiválasztották a betegeket első vonalbeli ablációra vagy első vonalbeli AAD-kra. Az eltérő ablációs technikák ellenére ezek a vizsgálatok együttesen azt mutatták be, hogy a visszatérő aritmiáktól mentesülnek (37%-kal csökkentik az AF-kiújulást az AAD-terápiával szemben), a tüneti AF-től javult (43%-os csökkenés a tüneti AF vs. AAD-terápiában), és csökkentek. a teljes AF-terhelésben (50%-os csökkenés az AAD-terápiához képest). Míg ezen korábbi vizsgálatok eredményei arra utalnak, hogy az abláció első vonalbeli kezelésként hatékonyabb, mint az AAD-terápia, az intervenciós csoportban a betegek jelentős része aritmia kiújulását tapasztalta.

A VIZSGÁLAT TERVEZÉSE – A vizsgálat egy többközpontú prospektív, nyílt elrendezésű, randomizált klinikai vizsgálat, a végpontok vak elbírálásával. A kezeletlen AF-ben szenvedő betegeket 1:1 arányban randomizálják az első vonalbeli antiarrhythmiás terápiára vagy az első vonalbeli AF-ablációra, kriotermikus energiával. A véletlenszerűsítést rejtett allokációval hajtják végre permutált blokk véletlenszerűsítéssel, számítógép által generált szekvencia szerint (Dacima, Montreal, Kanada). Egy független, vak statisztikus generálja a blokk randomizációs sémát. Az eredményeket az alanyok véletlenszerű besorolási státuszára vakok bírálják el.

FINANSZÍROZÁS Az EARLY-AF tanulmányt a kanadai Cardiac Arrhythmia Network szakértői által lektorált támogatása finanszírozza. Ezenkívül a kísérletet a Medtronic korlátlan támogatása is támogatja. A finanszírozási forrásoknak nem volt szerepük a jelen tanulmány megtervezésében, és nem lesz szerepük a lebonyolításban, az elemzésekben, az adatok értelmezésében, illetve az eredmények benyújtásáról szóló döntésben.

VIZSGÁLATI POPULÁCIÓ A 18 évesnél idősebb, tüneti, kezelésben nem részesült AF-ben szenvedő betegek alkalmasságát megvizsgálják. Legalább 1 AF-epizódot dokumentálni kell 12 elvezetéses elektrokardiogramon (EKG), transztelefonos monitoron (TTM) vagy Holter-monitoron a randomizálást követő 24 hónapon belül.

BEAVATKOZÁSOK A vizsgálat minden résztvevője átesik egy ICM beültetésén az aritmia monitorozása céljából (Reveal LINQ™). Az ICM beültetés időpontja legkésőbb 24 órával az AAD megkezdése után („első vonalbeli” AAD csoport), és legkésőbb 24 órával az ablációs eljárás után („első vonalbeli” ablációs csoport). Az ICM programozott paramétereit a 2. táblázat foglalja össze. A kísérletben való részvétel nem lehetséges ICM nélkül.

Az AAD-karba randomizált betegek rendszeres (napi) AAD-terápiát kezdenek a randomizálást követő 1 héten belül. Az AAD-terápia alkalmazása a helyi klinikai gyakorlaton és a paroxizmális AF-ben szenvedő, tüneti betegek számára javasolt kezelési útmutató szerint fog alapulni.4, 5 A javasolt AAD-titrálási és monitorozási protokollok az E. függelékben találhatók. A titrálási fázis során az ICM-adatok A vizsgálatot végző személyzet hetente felülvizsgálja, és az AAD-terápiát fokozatosan a maximálisan tolerálható dózisig emelik a teljes AF-szuppresszió érdekében. Klinikai hatástalanság vagy elviselhetetlen mellékhatások esetén egy második vagy egy harmadik AAD-ra kell váltani, amennyiben a beteg a kiürítési időszakon belül marad. Az üresedési periódus lejárta után az AAD-terápiában a tünetmentes vagy tünetmentes AF, pitvarlebegés vagy pitvari tachycardia kiújulását célzó további változtatásokat elsődleges végpontnak kell tekinteni.

A katéteres krioablációra randomizált betegek a randomizálást követő 2 hónapon belül esnek át az eljáráson. Az abláció a helyi gyakorlat szerint tudatos szedációban vagy általános érzéstelenítésben végezhető. A 28 mm-es krioballonkatétert (Arctic Front Advance, Medtronic) a kormányozható hüvelyen keresztül vezetik be az LA-ba egy 20 mm-es, kis átmérőjű körkörös leképező katéterrel, amelyet a CB központi lumenébe helyeznek, és vezetődrótként használják. Kivételes esetekben a 23 mm-es krioballon használható 20 mm-nél kisebb átmérőjű PV esetén, és az orvos döntése alapján. A legalább 3 perces ablációs krioablációt alkalmazzák. Azokat a léziókat, amelyek nem izolálják a vénát 60 másodpercen belül (ha lehetséges a valós idejű PV potenciál monitorozás), vagy 60 másodperces abláció után mínusz 35 oC-nál alacsonyabb hőmérsékletet érnek el, hatástalannak kell tekinteni, és meg kell szüntetni (kivéve a közönséges ostiát). Ezt követően a ballont és/vagy a vezetődrótot át kell helyezni, és új léziót kell bevinni. A PVI elérése után a felmelegítési fázist követően (+20oC-ra) egyetlen 3 perces "bónusz" alkalmazás kerül beadásra. Ha a kezelőnek nem sikerül izolálnia a PV-t (kivéve a közönséges ostiát) legalább 3 krioballon-alkalmazási kísérlet után, akkor az LA-PV áttörési helyére célzott 8 mm-es kriokatéterrel végzett fokális abláció engedélyezhető a kezelő saját belátása szerint.

Terápiás beavatkozás utáni „kiürítési időszak” Az AF ablációs vizsgálatok eredményeinek jelentésére vonatkozó 2017-es szakértői konszenzussal összhangban mindkét csoport esetében 3 hónapos kiürítési időszak szerepel.19 A beavatkozás utáni kiürítési időszak indoklása azon a megfigyelésen alapul, hogy az aritmiák korai kiújulása gyakori az abláció utáni kezdeti 3 hónapos időszakban, és azon a feltételezésen alapul, hogy a pitvari tachyarrhythmiák (AF/AFL/AT) nem minden korai kiújulása ) későbbi kiújulásokhoz vezet, és mint ilyen, nem feltétlenül jelenti a kezelés sikertelenségét. Ennek megfelelően az AAD csoportban a 3 hónapos "kiürítési időszak" lehetővé teszi a gyógyszer titrálását és optimalizálását. Ennél a csoportnál az ICM-adatokat hetente felülvizsgálják, hogy az AAD-titrálást a kiürítési időszak alatt irányítsák.

Véralvadásgátló kezelés Minden beteg szisztémás véralvadásgátló kezelésben részesül az észlelt stroke-kockázat alapján, a kezelési irányelvek és az orvos mérlegelése szerint. Az orális antikoaguláns kezelés megkezdéséről szóló döntést a stroke kockázata alapján hozzák meg a CCS algoritmus szerint. A 65 évesnél fiatalabb és 0 CHADS-pontszámú betegeknél a kezelőorvos döntése alapján mérlegelhető önmagában aszpirin vagy specifikus antitrombotikus kezelés nélkül. A 65 év felettiek, vagy 1 vagy több CHADS-pontszámmal rendelkezőknek az OAC erősen ajánlott. Az ablációs csoportban minden olyan beteg, akinek a CHA2DS2-VASc ≥1, antikoaguláns marad szájon át szedett K-vitamin antagonistákkal (cél INR 2-3 között), kis molekulatömegű heparinnal vagy nem VKA orális antikoaguláns gyógyszerekkel a kezelés előtt legalább 1 hónapig. az ablációig és az abláció után legalább 3 hónapig. Ezt követően megfontolandó az orális antikoaguláns kezelés abbahagyása 65 év alatti betegeknél, akiknél a CHADS pontszám 0 (mint fent).

A keresztezés minimalizálása Minden erőfeszítést meg kell tenni annak elkerülése érdekében, hogy a betegek véletlenszerű csoportjukról alternatív kezelési stratégiára váltsanak. Mindazonáltal a dokumentált tüneti aritmia kiújulásával járó betegek „módosíthatják a kezelési stratégiát” (például AAD-ról ablációra, vagy fordítva), ha az aritmiás esemény a 90 napos kiürítési időszakon kívül következik be (pl. a vizsgálat elsődleges végpontja). A „keresztezés” akkor kerül meghatározásra, ha a beteg megváltoztatja a kezelési stratégiát a kiürítési időszakon belül, vagy dokumentált AF hiányában.

Ahhoz, hogy a betegek „kezelési stratégiát váltsanak” az AAD-csoportról az ablációs csoportra, vagy fordítva, a tünetekkel járó, tartós aritmia kiújulásának a vakációs időszakon kívül kell bekövetkeznie. Az AAD-csoportban a kiújulásnak az AAD-terápia terápiás dózisa ellenére is előfordulnia kell (meghatározása szerint a flekainid > 50 mg naponta kétszer, a szotalol > 80 mg naponta kétszer, vagy a propafenon > 150 mg naponta kétszer, vagy a dronedaron 400 mg naponta kétszer). A kiújulásnak kellő klinikai súlyosságúnak kell lennie ahhoz, hogy a szokásos klinikai gyakorlatnak megfelelően ablációs eljárást lehessen végrehajtani. Mielőtt engedélyezné a betegnek a „kezelési stratégia megváltoztatását”, egy független bizottság felülvizsgálja a változtatás indokait, a gyógyszerprofilt (a megfelelő AAD-adagolás biztosítása érdekében) és az aritmiás epizódokat (amelyeket a klinikai események bizottsága függetlenül bírál el) . Ezt a felülvizsgálatot követően a kezelési stratégia megváltoztatása engedélyezhető, ha az előre meghatározott kritériumok teljesülnek. Ha a beteg ablációra vált, az eljárást elsősorban a vizsgálati követés befejezése után kell elvégezni, de klinikai szükségszerűség alapján hamarabb is megtörténhet. Az elvégzett ablációs eljárás előnyösen krioballon alapú PVI (amint azt fentebb vázoltuk).

ÉRTÉKELÉS Minden beteget legalább 12 hónapig követnek az indexablációs eljárás vagy a gyógyszeres kezelés megkezdése után. Ez az időtartam a 2017-es szakértői konszenzusos nyilatkozaton alapul az AF abláció klinikai vizsgálatai során elért eredményekről, valamint azon a tudáson, hogy a legtöbb kiújulás az ablációt követő első évben következik be.

A 3. táblázat részletezi a tervezett látogatásokat és eljárásokat. Mindkét csoport esetében a kezelés utáni egyhetes telefonhívásra, majd az indexablációs eljárástól vagy a gyógyszeres kezelés megkezdésétől számított 3, 6 és 12 hónapban tervezett látogatások következnek. Minden tervezett klinikai találkozáskor klinikai értékelést és EKG-t végeznek. Minden egyes klinikai vizit alkalmával egy adott beteginterjút készítenek a tüneti AF megállapítására. A betegség-specifikus HRQOL-ra, az általános HRQOL-ra és az AF-tünetek pontszámára vonatkozó információkat minden egyes utóellenőrzési látogatás alkalmával értékelik. Ezen túlmenően az egészségügyi erőforrás-felhasználással kapcsolatos információkat is gyűjtik (sürgősségi akut ellátás, sürgősségi osztály látogatások, kórházi kezelések, kardioverziók, reabláció és tervezett/nem tervezett nyomon követési látogatások, valamint gyógyszerhasználat).

Az ICM automata sebességváltói napi rendszerességgel érkeznek. Ezenkívül arra utasítottuk a betegeket, hogy a hurokrögzítő betegaktivátorának használatával azonosítsák a tüneti epizódokat.

Elsődleges kimenetel – A tünetmentes vagy tünetmentes AF, pitvari lebegés vagy pitvari tachycardia (AF/AFL/AT) első kiújulásához eltelt idő, amelyet 12 elvezetéses EKG, felszíni EKG ritmuscsíkok, 24 órás ambuláns EKG (Holter) monitor vagy bekapcsol. ICM a 91. és 365. nap között az AAD elindítását vagy AF ablációját követően.

A másodlagos eredményeket a Kiegészítő Függelék 4. táblázata sorolja fel. Ezek az eredmények az AF progressziójára ("maradandó AF első epizódjáig eltelt idő (>7 nap)") és az AF-terhelésre ("idő % az AF-ben") összpontosítanak, beleértve az AF-terhelés és az egészségügyi ellátás közötti kapcsolat vizsgálatát, valamint az AF közötti kapcsolatot. teher és HRQOL.