Раннее агрессивное инвазивное вмешательство при фибрилляции предсердий (EARLY-AF)

Мерцательная аритмия (ФП) является наиболее распространенной устойчивой аритмией, наблюдаемой в клинической практике, от которой страдают примерно 1-2% населения в целом. Современные руководства рекомендуют ААД в качестве терапии «первой линии» для поддержания синусового ритма. Однако эти препараты обладают лишь умеренной эффективностью в поддержании синусового ритма. Более того, эти агенты связаны со значительными несердечными побочными эффектами, а также с потенциалом проаритмии, сердечной недостаточности или органной токсичности. И наоборот, эффективность катетерной аблации в поддержании синусового ритма во всех случаях выше, чем при медикаментозной терапии, когда ААД неэффективны, противопоказаны или не переносятся. Хотя окончательно не доказано, что катетерная абляция улучшает выживаемость, было показано, что она превосходит ААД в улучшении симптомов, переносимости физической нагрузки и качества жизни.

Зачем рассматривать раннее инвазивное вмешательство? Учитывая превосходство аблации над терапией ААД, постулируется, что раннее инвазивное вмешательство с катетерной аблацией дает возможность остановить прогрессирующие патофизиологические и анатомические изменения, связанные с ФП. Хотя окончательно не доказано, что катетерная абляция влияет на смертность у невыбранных пациентов, существуют определенные группы пациентов (например, более молодые пациенты, пациенты с недавно диагностированной ФП и пациенты с сердечной недостаточностью), которые могут получить значительную пользу от аблации. Кроме того, раннее инвазивное вмешательство может привести к значительному снижению общего использования медицинской помощи.

Доказательства, поддерживающие катетерную аблацию «первой линии» (т. е. в качестве начальной терапии перед ААД) с использованием радиочастотной (РЧ) энергии, являются многообещающими, но далеко не окончательными. На сегодняшний день проведено три ключевых исследования. В исследованиях MANTRA-PAF и RAAFT пациентов рандомизировали либо в группу аблации первой линии, либо в группу ААД первой линии. Несмотря на разные методы аблации, эти исследования в совокупности продемонстрировали уменьшение частоты рецидивов аритмии (снижение частоты рецидивов ФП на 37% по сравнению с терапией ААД), улучшение отсутствия симптоматической ФП (снижение частоты симптоматической ФП на 43% по сравнению с терапией ААД) и снижение общего бремени ФП (снижение на 50% по сравнению с терапией ААД). Хотя результаты этих предыдущих исследований показывают, что аблация более эффективна, чем терапия ААД в качестве лечения первой линии, у значительной части пациентов в группе вмешательства наблюдался рецидив аритмии.

ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ. Исследование представляет собой многоцентровое проспективное открытое рандомизированное клиническое исследование со слепым определением конечных точек. Пациенты с нелеченной ФП будут рандомизированы в соотношении 1:1 либо для антиаритмической терапии первой линии, либо для аблации ФП первой линии с использованием криотермической энергии. Рандомизация будет проводиться со скрытым распределением с использованием рандомизации переставленных блоков в соответствии с сгенерированной компьютером последовательностью (Dacima, Монреаль, Канада). Независимый слепой статистик создаст схему рандомизации блоков. Результаты будут оцениваться персоналом, который не знает статуса рандомизации субъектов.

ФИНАНСИРОВАНИЕ Исследование EARLY-AF финансируется за счет рецензируемого гранта Канадской сети кардиологических аритмий. Кроме того, исследование поддерживается неограниченным грантом от Medtronic. Источники финансирования не играли никакой роли в разработке этого исследования и не будут играть никакой роли во время его проведения, анализа, интерпретации данных или принятия решения о представлении результатов.

ИССЛЕДУЕМАЯ ПОПУЛЯЦИЯ Пациенты в возрасте ≥18 лет с симптомами ФП, ранее не получавшие лечения, будут подвергаться скринингу на соответствие требованиям. По крайней мере, 1 эпизод ФП должен быть задокументирован на электрокардиограмме (ЭКГ) в 12 отведениях, транстелефонном мониторе (ТТМ) или мониторе Холтера в течение 24 месяцев после рандомизации.

ВМЕШАТЕЛЬСТВА Всем участникам исследования будет имплантирован ICM для мониторинга аритмии (Reveal LINQ™). Имплантат ICM будет установлен не позднее 24 часов после начала AAD (группа AAD первой линии) и не позднее 24 часов после процедуры абляции (группа абляции первой линии). Запрограммированные параметры ИКМ приведены в таблице 2. Участие в исследовании невозможно без ИКМ.

Пациенты, рандомизированные в группу AAD, начнут регулярную (ежедневную) терапию AAD в течение 1 недели после рандомизации. Применение терапии ААД будет основываться на местной клинической практике и в соответствии с рекомендациями по ведению симптоматических пациентов с пароксизмальной ФП.4, 5 Предлагаемые протоколы титрования ААД и мониторинга приведены в Приложении E. будут проверяться исследовательским персоналом еженедельно, при этом терапия ААД постепенно будет повышаться до максимально переносимой дозы с целью полного подавления ФП. В случае клинической неэффективности или непереносимых побочных эффектов будет предпринята замена на второй или третий ААД, если пациент остается в пределах слепого периода. По окончании слепого периода любые дальнейшие изменения терапии ААД по поводу рецидива симптоматической или бессимптомной ФП, трепетания предсердий или предсердной тахикардии будут считаться первичной конечной точкой.

Пациенты, рандомизированные для катетерной криоаблации, пройдут процедуру в течение 2 месяцев после рандомизации. Абляцию можно проводить под седативным средством в сознании или под общей анестезией в соответствии с местной практикой. 28-мм криобаллонный катетер (Arctic Front Advance, Medtronic) будет продвигаться через управляемый интродьюсер в ЛП с 20-мм круговым картографическим катетером малого диаметра, вставленным в центральный просвет КП и используемым в качестве проводника. В исключительных случаях 23-мм криобаллон может использоваться при диаметре ЛВ <20 мм и по решению врача. Будет использоваться криоабляция с минимальной продолжительностью абляции 3 минуты. Поражения, которые не могут изолировать вену в течение 60 секунд (если возможен мониторинг потенциала ЛВ в режиме реального времени) или достигают температуры ниже минус 35°C после 60 секунд абляции, следует считать неэффективными и их следует удалять (за исключением обычных устьев). После этого баллон и/или проводник следует переместить и установить новый очаг поражения. Как только PVI будет достигнута, после фазы разогрева (до +20°C) будет проведено одно «бонусное» применение продолжительностью 3 минуты. Если оператору не удается изолировать ЛВ (за исключением общего устья) после как минимум 3 попыток применения криобаллона, то по усмотрению оператора будет разрешена фокальная абляция с помощью 8-мм криокатетера, направленного на места прорыва ЛА-ЛВ.

Посттерапевтическое вмешательство «Бланковый период» В соответствии с консенсусным заявлением экспертов от 2017 г. по отчету об исходах исследований по аблации ФП, для обеих групп включен 3-месячный слепой период19. Обоснование использования слепого периода после процедуры основано на наблюдении, что ранние рецидивы аритмий распространены в течение первых 3 месяцев после аблации, и основано на предположении, что не все ранние рецидивы предсердных тахиаритмий (ФП/ТП/ТП) ) приведет к более поздним рецидивам и, как таковая, не обязательно свидетельствует о неэффективности лечения. Соответственно, 3-месячный «слепой период» в группе ААД позволит проводить титрование и оптимизацию препарата. Для этой группы данные ICM будут пересматриваться еженедельно, чтобы направлять титрование AAD в течение слепого периода.

Антикоагулянтная терапия Все пациенты будут получать системную антикоагулянтную терапию в зависимости от предполагаемого риска инсульта в соответствии с рекомендациями по лечению и по усмотрению врача. Решение о начале приема пероральных антикоагулянтов будет приниматься на основании риска инсульта в соответствии с алгоритмом CCS. У пациентов моложе 65 лет и с нулевой оценкой по шкале CHADS по усмотрению лечащего врача может быть рассмотрена монотерапия аспирином или отсутствие специфической антитромботической терапии. Для тех, кто старше 65 лет или с оценкой CHADS 1 или более, настоятельно рекомендуется ОАК. В группе аблации все пациенты с CHA2DS2-VASc ≥1 будут продолжать получать антикоагулянты пероральными антагонистами витамина К (целевое МНО между 2-3), низкомолекулярным гепарином или пероральными антикоагулянтами, не относящимися к антагонистам витамина К, в течение как минимум 1 месяца до до абляции и не менее 3 месяцев после абляции. После этого можно рассмотреть вопрос о прекращении приема пероральных антикоагулянтов у пациентов моложе 65 лет и с нулевым баллом по шкале CHADS (как указано выше).

Сведение к минимуму перекрестного взаимодействия Будут предприняты все усилия, чтобы избежать перехода пациентов из их рандомизированной группы на альтернативную стратегию лечения. Однако пациенты с документально подтвержденным симптоматическим рецидивом аритмии могут «изменить стратегию лечения» (например, с ААД на аблацию или наоборот), если аритмия возникает за пределами 90-дневного слепого периода (т. представляет собой первичную конечную точку исследования). «Переход» будет определен, если пациент изменит стратегию лечения в течение слепого периода или при отсутствии задокументированной ФП.

Для пациентов, чтобы «сменить стратегию лечения» с группы ААД на группу аблации или наоборот, симптоматический устойчивый рецидив аритмии должен произойти вне периода гашения. В группе ААД рецидив должен произойти, несмотря на терапевтическую дозу терапии ААД (определяемую как флекаинид > 50 мг два раза в сутки, соталол > 80 мг два раза в сутки, пропафенон > 150 мг два раза в сутки или дронедарон 400 мг два раза в сутки). Рецидив должен иметь достаточную клиническую тяжесть, чтобы гарантировать выполнение процедуры абляции в соответствии со стандартной клинической практикой. Прежде чем разрешить пациенту «изменить стратегию лечения», независимый комитет рассмотрит обоснование изменения, профиль лечения (для обеспечения адекватной дозировки ААД) и эпизоды аритмии (которые будут независимо оценены комитетом по клиническим событиям). . После этого пересмотра может быть разрешено изменение стратегии лечения, если были соблюдены заранее определенные критерии. Если пациент переходит на аблацию, процедура предпочтительно должна проводиться после завершения наблюдения за исследованием, но может быть проведена раньше в зависимости от клинической необходимости. Выполняемая процедура абляции предпочтительно будет представлять собой ИВЛ на основе криобаллона (как описано выше).

ОЦЕНКА Все пациенты будут находиться под наблюдением в течение как минимум 12 месяцев после процедуры индексной абляции или начала лечения. Эта продолжительность основана на консенсусном заявлении экспертов 2017 г. об отчетах о результатах клинических испытаний аблации ФП, а также на знании того, что большинство рецидивов возникает в течение первого года после аблации.

В таблице 3 подробно описаны запланированные визиты и процедуры. Для обеих групп будет проведен телефонный звонок через одну неделю после лечения, за которым последуют запланированные визиты через 3, 6 и 12 месяцев после процедуры индексной абляции или начала лечения. Клиническая оценка и ЭКГ будут проводиться на каждом запланированном клиническом приеме. При каждом клиническом посещении будет проводиться опрос конкретного пациента для выявления симптоматической ФП. Информация относительно HRQOL для конкретного заболевания, общего HRQOL и оценки симптомов ФП будет оцениваться при каждом последующем посещении. Кроме того, будет проспективно собираться информация об использовании ресурсов здравоохранения (посещения неотложной помощи, посещения отделений неотложной помощи, госпитализации, кардиоверсии, повторная абляция и запланированные/незапланированные визиты для последующего наблюдения, а также использование лекарств).

Автоматические коробки передач от ICM будут получаться ежедневно. Кроме того, мы проинструктировали пациентов идентифицировать симптоматические эпизоды с помощью активатора пациента петлевого регистратора.

Первичный результат — время до первого рецидива симптоматической или бессимптомной ФП, трепетания предсердий или предсердной тахикардии (ФП/ТП/ПТ), подтвержденное ЭКГ в 12 отведениях, полосами поверхностного ритма ЭКГ, 24-часовым амбулаторным ЭКГ (холтеровским) мониторированием или ICM между 91 и 365 днями после начала AAD или аблации AF.

Вторичные результаты перечислены в Таблице 4 Дополнительного Приложения. Эти результаты сосредоточены на прогрессировании ФП («время до первого эпизода персистирующей ФП (> 7 дней)») и бремени ФП («% времени в ФП»), включая изучение взаимосвязи между бременем ФП и обращением за медицинской помощью, а также взаимосвязь между ФП. нагрузка и HRQOL.