Tidlig aggressiv invasiv intervention for atrieflimren (EARLY-AF)

Atrieflimren (AF) er den mest almindelige vedvarende arytmi set i klinisk praksis, og påvirker cirka 1-2 % af den samlede befolkning. Nutidige retningslinjer anbefaler AAD'er som "førstelinje"-terapi til opretholdelse af sinusrytme. Imidlertid har disse medikamenter kun beskeden effekt til at opretholde sinusrytme. Desuden er disse midler forbundet med betydelige ikke-kardiale bivirkninger, såvel som potentialet for pro-arytmi, hjertesvigt eller organtoksicitet. Omvendt er succesraten for kateterablation til at opretholde sinusrytme universelt overlegen i forhold til lægemiddelbehandling, når AAD'er har været ineffektive, er kontraindiceret eller ikke kan tolereres. Selvom kateterablation ikke er blevet endeligt bevist for at forbedre overlevelse, har det vist sig at være overlegen i forhold til AAD'er for forbedring af symptomer, træningskapacitet og livskvalitet.

Hvorfor overveje tidlig invasiv intervention? I betragtning af ablationens overlegenhed i forhold til AAD-terapi, er det postuleret, at tidlig invasiv intervention med kateterablation giver mulighed for at standse de progressive patofysiologiske og anatomiske ændringer forbundet med AF. Selvom kateterablation ikke er blevet endeligt bevist at påvirke dødeligheden hos ikke-udvalgte patienter, er der visse patientgrupper (f. yngre patienter, dem med nyligt diagnosticeret AF og dem med hjertesvigt), som kan drage betydelig fordel af ablation. Derudover kan tidlig invasiv intervention resultere i en betydelig reduktion i den samlede sundhedsudnyttelse.

Beviset, der understøtter "førstelinje"-kateterablation (dvs. som en indledende terapi før AAD) med radiofrekvens (RF) energi er lovende, men langt fra endeligt. Til dato er der udført tre nøgleundersøgelser. MANTRA-PAF-undersøgelsen og RAAFT-studierne randomiserede patienter til enten førstelinjeablation eller førstelinjes AAD'er. På trods af forskellige ablationsteknikker viste disse undersøgelser tilsammen en forbedret frihed fra tilbagevendende arytmier (37 % reduktion i AF-tilbagefald vs. AAD-terapi), en forbedret frihed fra symptomatisk AF (43 % reduktion i symptomatisk AF vs. AAD-behandling) og en reduktion i den samlede AF-byrde (50 % reduktion i forhold til AAD-behandling). Mens resultaterne af disse tidligere undersøgelser tyder på, at ablation er mere effektiv end AAD-terapi som førstelinjebehandling, oplevede en betydelig del af patienterne i interventionsgruppen arytmi-tilbagefald.

STUDIEDESIGN - Studiet er et multicenter prospektivt, åbent randomiseret klinisk forsøg med blindet bedømmelse af endepunkter. Patienter med ubehandlet AF vil blive randomiseret i forholdet 1:1 til enten førstelinjes antiarytmisk behandling eller førstelinjes AF-ablation ved brug af kryotermisk energi. Randomisering vil blive udført med skjult tildeling ved hjælp af permuteret blokrandomisering i henhold til en computergenereret sekvens (Dacima, Montreal, Canada). En uafhængig, blindet statistiker vil generere blokrandomiseringsskemaet. Resultaterne vil blive bedømt af personale, der er blindet for forsøgspersoners randomiseringsstatus.

FINANSIERING EARLY-AF-undersøgelsen er finansieret af en peer-reviewed bevilling fra Cardiac Arhythmia Network of Canada. Derudover er forsøget støttet af et ubegrænset tilskud fra Medtronic. Finansieringskilderne havde ingen rolle i udformningen af ​​denne undersøgelse og vil ikke spille nogen rolle under dens udførelse, analyser, fortolkning af dataene eller beslutning om at indsende resultater.

UNDERSØGELSESPOPULATION Patienter i alderen ≥18 år med symptomatisk, behandlingsnaiv AF vil blive screenet for egnethed. Mindst 1 episode af AF skal dokumenteres på 12-aflednings elektrokardiogram (EKG), transtelefonisk monitor (TTM) eller Holter monitor inden for 24 måneder efter randomisering.

INTERVENTIONER Alle undersøgelsesdeltagere vil gennemgå implantation af en ICM med henblik på arytmimonitorering (Reveal LINQ™). Tidspunktet for ICM-implantatet vil ikke være senere end 24 timer efter AAD-initiering ("first-line" AAD-gruppe), og senest 24 timer efter ablationsproceduren ("first-line" ablationsgruppe). ICM-programmerede parametre er opsummeret i tabel 2. Deltagelse i forsøget er ikke mulig uden en ICM.

Patienter, der er randomiseret til AAD-armen, vil starte regelmæssig (daglig) AAD-behandling inden for 1 uge efter randomisering. Anvendelsen af ​​AAD-terapi vil være baseret på lokal klinisk praksis, og i henhold til guideline-foreslået behandling for symptomatiske patienter med paroxysmal AF.4, 5 Foreslåede AAD-titrerings- og monitoreringsprotokoller er angivet i appendiks E. Under titreringsfasen er ICM-dataene angivet vil blive gennemgået af undersøgelsespersonale på ugentlig basis, med AAD-terapi gradvist optitreret til den maksimalt tolererede dosis med et mål om fuldstændig AF-undertrykkelse. I tilfælde af klinisk ineffektivitet eller uacceptable bivirkninger, vil en ændring til en anden eller til en tredje AAD blive foretaget, i det omfang patienten forbliver inden for blankingperioden. Når blankingperioden er afsluttet, vil eventuelle yderligere ændringer, der foretages i AAD-terapi for tilbagevenden af ​​symptomatisk eller asymptomatisk AF, atrieflimren eller atriel takykardi, blive betragtet som et primært endepunkt.

Patienter randomiseret til kateterkryoablation vil gennemgå proceduren inden for 2 måneder efter randomisering. Ablation kan udføres under bevidst sedation eller generel anæstesi efter lokal praksis. 28 mm kryoballonkateteret (Arctic Front Advance, Medtronic) føres frem gennem den styrbare kappe ind i LA med et 20 mm cirkulært kortlægningskateter med lille diameter indsat i det centrale lumen af ​​CB og brugt som en guidewire. I særlige tilfælde kan 23 mm kryoballonen bruges til PV-diametre <20 mm og baseret på lægens vurdering. Kryoablation med en minimumablationsvarighed på 3 minutter vil blive brugt. Læsioner, der ikke klarer at isolere venen inden for 60 sekunder (hvis realtidsovervågning af PV-potentiale er mulig) eller opnår en temperatur, der er koldere end minus 35oC efter 60 sekunders ablation, bør betragtes som ineffektive og afsluttes (undtagen almindelig ostia). Derefter skal ballonen og/eller guidewiren omplaceres og en ny læsion afgives. Når PVI er opnået, vil en enkelt "bonus"-applikation på 3 minutter blive leveret efter genopvarmningsfasen (til +20oC). Hvis operatøren undlader at isolere PV'en (undtagen almindelig ostia) efter minimum 3 forsøg på påføring af kryoballoner, vil fokal ablation med 8 mm kryokateteret rettet mod steder med LA-PV-gennembrud være tilladt efter operatørens skøn.

Postterapeutisk intervention "Blanking periode" I overensstemmelse med ekspertkonsensuserklæring fra 2017 for rapportering af resultater i AF-ablationsforsøg er der indarbejdet en blankingperiode på 3 måneder for begge grupper.19 Begrundelsen for blankingperioden efter proceduren er baseret på den observation, at tidlige tilbagefald af arytmier er almindelige i den indledende 3-måneders periode efter ablation, og er baseret på den antagelse, at ikke alle tidlige tilbagefald af atrielle takyarytmier (AF/AFL/AT) ) vil føre til senere tilbagefald og repræsenterer som sådan ikke nødvendigvis behandlingssvigt. Tilsvarende vil den 3-måneders "blanking periode" i AAD-gruppen give mulighed for lægemiddeltitrering og optimering. For denne gruppe vil ICM-dataene blive gennemgået på ugentlig basis for at vejlede AAD-titreringen i blankingperioden.

Antikoagulation Alle patienter vil blive systemisk antikoaguleret baseret på opfattet risiko for slagtilfælde i henhold til behandlingsretningslinjer og lægens skøn. Beslutningen om at påbegynde oral antikoagulering vil blive taget baseret på risikoen for slagtilfælde i henhold til CCS-algoritmen. Hos patienter <65 år og med en CHADS-score på 0, kan aspirin alene eller ingen specifik antitrombotisk behandling overvejes efter den behandlende læges skøn. For personer >65 år eller med en CHADS-score på 1 eller mere anbefales OAC kraftigt. I ablationsgruppen vil alle patienter med en CHA2DS2-VASc ≥1 forblive antikoagulerede med orale vitamin K-antagonister (mål-INR mellem 2-3), lavmolekylært heparin eller ikke-VKA orale antikoagulerende medicin i minimum 1 måned før til ablation og op til minimum 3 måneder efter ablation. Derefter kan seponering af oral antikoagulering overvejes for patienter <65 år og med en CHADS-score på 0 (som ovenfor).

Minimering af Cross-Over Alle bestræbelser vil blive iværksat for at undgå, at patienter skifter fra deres randomiserede gruppe til den alternative behandlingsstrategi. Patienter med dokumenteret symptomatisk arytmi-tilbagefald kan dog "ændre behandlingsstrategi" (f.eks. fra AAD til ablation eller omvendt), hvis arytmihændelsen opstår uden for 90-dages blanking-perioden (dvs. udgør et primært endepunkt for undersøgelsen). En "cross-over" vil blive defineret, hvis patienten ændrer behandlingsstrategi inden for blankingperioden eller i mangel af dokumenteret AF.

For at patienter kan "ændre behandlingsstrategi" fra AAD-gruppen til ablationsgruppen eller omvendt, skal det symptomatiske vedvarende arytmi-tilbagefald forekomme uden for blankingperioden. I AAD-gruppen skal recidiv forekomme på trods af en terapeutisk dosis af AAD-behandling (defineret som flecainid >50 mg 2D, sotalol >80 mg 2D eller propafenon >150 mg BID eller dronedaron 400 mg 2D). Tilbagefaldet bør være af tilstrækkelig klinisk sværhedsgrad til at berettige udførelse af en ablationsprocedure i overensstemmelse med standard klinisk praksis. Inden en patient tillades at "ændre behandlingsstrategi", vil et uafhængigt udvalg gennemgå rationalet for forandring, medicinprofilen (for at sikre tilstrækkelig AAD-dosering) og arytmiepisoder (som vil være blevet uafhængigt bedømt af udvalget for kliniske hændelser) . Efter denne gennemgang kan en ændring i behandlingsstrategi tillades, hvis de forud specificerede kriterier var opfyldt. Hvis patienten skifter til ablation, bør proceduren fortrinsvis finde sted efter afslutningen af ​​undersøgelsesopfølgningen, men den kan ske hurtigere baseret på klinisk nødvendighed. Den udførte ablationsprocedure vil fortrinsvis være en kryoballonbaseret PVI (som skitseret ovenfor).

VURDERINGER Alle patienter vil blive fulgt i minimum 12 måneder efter indeksablationsproceduren eller medicininitiering. Denne varighed er baseret på ekspertkonsensuserklæringen fra 2017 for rapportering af resultater i kliniske forsøg med AF-ablation, samt viden om, at de fleste gentagelser sker i løbet af det første år efter ablation.

Tabel 3 beskriver de planlagte besøg og procedurer. For begge grupper vil en en uges telefonopkald efter behandlingen finde sted efterfulgt af planlagte besøg 3, 6 og 12 måneder fra indeksablationsproceduren eller påbegyndelse af medicin. En klinisk evaluering og EKG vil blive udført ved hvert af de planlagte kliniske møder. Et specifikt patientinterview vil blive gennemført ved hvert klinisk besøg for at fastslå symptomatisk AF. Information vedrørende sygdomsspecifik HRQOL, generisk HRQOL og en AF-symptom-score vil blive vurderet ved hvert opfølgningsbesøg. Derudover vil oplysninger om brug af sundhedsressourcer blive indsamlet prospektivt (akutte akutte besøg, akutmodtagelsesbesøg, hospitalsindlæggelser, kardioversioner, re-ablation og planlagte/uplanlagte opfølgningsbesøg og medicinforbrug).

Automatiske transmissioner fra ICM vil blive opnået på daglig basis. Derudover har vi instrueret patienter i at identificere symptomatiske episoder ved at bruge loop-optagerens patientaktivator

Primært resultat - Tid til første tilbagefald af symptomatisk eller asymptomatisk AF, atrieflimren eller atriel takykardi (AF/AFL/AT) dokumenteret ved 12-aflednings-EKG, overflade-EKG-rytmestrimler, 24-timers ambulant EKG (Holter) monitor eller på ICM mellem dag 91 og 365 efter AAD-initiering eller AF-ablation.

Sekundære resultater er anført i tabel 4 i det supplerende tillæg. Disse resultater fokuserer på AF-progression ("tid til første episode af vedvarende AF (>7 dage)") og AF-byrde ("% tid i AF"), herunder undersøgelse af forholdet mellem AF-byrde og sundhedsudnyttelse, og forholdet mellem AF byrde og HRQOL.