Časná agresivní invazivní intervence u fibrilace síní (EARLY-AF)

Fibrilace síní (AF) je nejčastější setrvalá arytmie pozorovaná v klinické praxi, která postihuje přibližně 1–2 % celkové populace. Současná doporučení doporučují AAD jako terapii „první linie“ pro udržení sinusového rytmu. Tyto léky však mají pouze mírnou účinnost při udržování sinusového rytmu. Navíc jsou tato činidla spojena s významnými nekardiálními vedlejšími účinky, stejně jako s potenciálem pro-arytmie, srdečního selhání nebo orgánové toxicity. Naopak míra úspěšnosti katetrizační ablace při udržování sinusového rytmu je univerzálně lepší než u medikamentózní terapie, když AAD byly neúčinné, jsou kontraindikovány nebo je nelze tolerovat. I když nebylo definitivně prokázáno, že katetrizační ablace zlepšuje přežití, ukázalo se, že je lepší než AAD pro zlepšení symptomů, zátěžové kapacity a kvality života.

Proč zvažovat včasnou invazivní intervenci? Vzhledem k nadřazenosti ablace oproti terapii AAD se předpokládá, že včasná invazivní intervence s katetrizační ablací nabízí příležitost zastavit progresivní patofyziologické a anatomické změny spojené s FS. I když nebylo definitivně prokázáno, že katetrizační ablace ovlivňuje mortalitu u neselektovaných pacientů, existují určité skupiny pacientů (např. mladší pacienti, pacienti s nově diagnostikovanou FS a pacienti se srdečním selháním), kteří mohou mít významný prospěch z ablace. Včasná invazivní intervence může navíc vést k významnému snížení celkového využití zdravotní péče.

Důkazy podporující katetrizační ablaci „první linie“ (tj. jako počáteční terapii před AAD) pomocí radiofrekvenční (RF) energie jsou slibné, ale zdaleka ne definitivní. Dosud byly provedeny tři klíčové studie. Studie MANTRA-PAF a studie RAAFT randomizovaly pacienty buď k ablaci první linie, nebo k AAD první linie. Navzdory odlišným ablačním technikám tyto studie společně prokázaly zlepšenou absenci recidivující arytmie (37% snížení recidivy FS vs. terapie AAD), zlepšenou absenci symptomatické FS (43% snížení symptomatické FS vs. terapie AAD) a snížení v celkové zátěži FS (50% snížení oproti terapii AAD). Zatímco výsledky těchto předchozích studií naznačují, že ablace je účinnější než terapie AAD jako léčba první volby, u významné části pacientů v intervenční skupině došlo k recidivě arytmie.

NÁVRH STUDIE – Studie je multicentrická prospektivní, otevřená randomizovaná klinická studie se zaslepeným posuzováním cílových parametrů. Pacienti s neléčenou FS budou randomizováni v poměru 1:1 buď k antiarytmické léčbě první linie, nebo k ablaci FS první linie pomocí kryotermální energie. Randomizace bude provedena se skrytou alokací pomocí permutované blokové randomizace podle počítačem generované sekvence (Dacima, Montreal, Kanada). Nezávislý, zaslepený statistik vygeneruje blokové randomizační schéma. Výsledky budou posuzovány personálem, který je zaslepený vůči statusu randomizace subjektů.

FINANCOVÁNÍ Studie EARLY-AF je financována z recenzovaného grantu organizace Cardiac Arrhythmia Network of Canada. Zkouška je navíc podporována neomezeným grantem společnosti Medtronic. Zdroje financování neměly žádnou roli při návrhu této studie a nebudou mít žádnou roli při jejím provádění, analýzách, interpretaci dat nebo rozhodování o předložení výsledků.

STUDOVANÁ POPULACE Pacienti ve věku ≥ 18 let se symptomatickou FS bez předchozí léčby budou podrobeni screeningu na způsobilost. Alespoň 1 epizoda FS musí být dokumentována na 12svodovém elektrokardiogramu (EKG), transtelefonickém monitoru (TTM) nebo Holterově monitoru během 24 měsíců od randomizace.

INTERVENCE Všichni účastníci studie podstoupí implantaci ICM za účelem monitorování arytmie (Reveal LINQ™). Načasování implantace ICM bude nejpozději 24 hodin po zahájení AAD (skupina AAD „první linie“) a nejpozději 24 hodin po ablačním výkonu (skupina ablace „první linie“). Parametry naprogramované ICM jsou shrnuty v tabulce 2. Účast ve studii není možná bez ICM.

Pacienti randomizovaní do ramene AAD zahájí pravidelnou (denní) terapii AAD do 1 týdne od randomizace. Použití terapie AAD bude založeno na místní klinické praxi a v souladu s doporučeným postupem pro symptomatické pacienty s paroxysmální AF.4, 5 Doporučená titrace AAD a monitorovací protokoly jsou uvedeny v příloze E. Během titrační fáze jsou data ICM bude přezkoumána personálem studie na týdenní bázi, přičemž terapie AAD bude postupně titrována na maximální tolerovanou dávku s cílem úplného potlačení AF. V případě klinické neúčinnosti nebo netolerovatelných vedlejších účinků bude provedena změna na druhý nebo třetí AAD, pokud pacient zůstane v období slepého testování. Jakmile skončí období zaslepení, jakékoli další změny provedené v terapii AAD pro recidivu symptomatické nebo asymptomatické FS, atriálního flutteru nebo síňové tachykardie budou považovány za primární cílový bod.

Pacienti randomizovaní ke katetrizační kryoablace podstoupí výkon do 2 měsíců od randomizace. Ablace může být provedena za vědomí sedace nebo celkové anestezie podle místní praxe. 28mm kryobalonový katétr (Arctic Front Advance, Medtronic) bude zasunut přes řiditelné pouzdro do LA pomocí 20mm kruhového mapovacího katétru o malém průměru vloženého do centrálního lumenu CB a použitého jako vodicí drát. Za výjimečných okolností lze kryobalon 23 mm použít pro průměry PV < 20 mm a na základě posouzení lékaře. Bude použita kryoablace s minimální dobou trvání ablace 3 minuty. Léze, které nedokážou izolovat žílu do 60 sekund (pokud je možné monitorování PV potenciálu v reálném čase) nebo po 60 sekundách ablace dosáhnou teploty nižší než minus 35oC, by měly být považovány za neúčinné a měly by být ukončeny (kromě běžné ostie). Poté je třeba přemístit balónek a/nebo vodicí drát a dodat novou lézi. Jakmile bude dosaženo PVI, bude aplikována jedna „bonusová“ aplikace v délce 3 minut po fázi zahřívání (na +20oC). Pokud se operátorovi nepodaří izolovat PV (kromě běžné ostia) po minimálně 3 pokusech o kryobalonovou aplikaci, bude podle uvážení operátora povolena fokální ablace pomocí 8mm kryokatetru zaměřeného na místa průniku LA-PV.

Postterapeutická intervence „Blanking period“ V souladu s konsensuálním prohlášením odborníků z roku 2017 pro podávání zpráv o výsledcích ve studiích ablace FS je pro obě skupiny začleněno období 3 měsíce zaslepení.19 Zdůvodnění období zaslepení po zákroku je založeno na pozorování, že časné recidivy arytmií jsou běžné během počátečního 3měsíčního období po ablaci, a je založen na předpokladu, že ne všechny časné recidivy síňových tachyarytmií (AF/AFL/AT ) povede k pozdějším recidivám a jako takový nemusí nutně představovat selhání léčby. Odpovídajícím způsobem 3měsíční "období slepého pokusu" ve skupině AAD umožní titraci a optimalizaci léčiva. U této skupiny budou údaje ICM přezkoumávány každý týden, aby bylo možné řídit titraci AAD během období slepování.

Antikoagulace Všichni pacienti budou systémově antikoagulováni na základě vnímaného rizika cévní mozkové příhody podle pokynů pro léčbu a uvážení lékaře. Rozhodnutí o zahájení perorální antikoagulace bude učiněno na základě rizika mrtvice podle algoritmu CCS. U pacientů ve věku < 65 let a se skóre CHADS 0 lze podle uvážení ošetřujícího lékaře zvážit podávání samotného aspirinu nebo žádné specifické antitrombotické léčby. Pro osoby starší 65 let nebo se skóre CHADS 1 nebo více se důrazně doporučuje OAC. V ablační skupině zůstanou všichni pacienti s CHA2DS2-VASc ≥1 antikoagulováni perorálními antagonisty vitaminu K (cílové INR mezi 2-3), nízkomolekulárním heparinem nebo perorálními antikoagulačními léky bez VKA po dobu minimálně 1 měsíce před k ablaci a minimálně 3 měsíce po ablaci. Poté lze u pacientů <65 let a se skóre CHADS 0 (jak je uvedeno výše) zvážit přerušení perorální antikoagulace.

Minimalizace křížení Bude vynaloženo veškeré úsilí, aby se zabránilo přechodu pacientů z jejich randomizované skupiny na alternativní léčebnou strategii. Pacienti s dokumentovanou recidivou symptomatické arytmie však mohou „změnit léčebnou strategii“ (např. z AAD na ablaci nebo naopak), pokud se událost arytmie objeví mimo 90denní období zaslepení (tj. představuje primární cílový bod studie). "Zkřížení" bude definováno, pokud pacient změní léčebnou strategii během období zaslepení nebo v nepřítomnosti zdokumentované AF.

Aby pacienti „změnili léčebnou strategii“ ze skupiny AAD na ablační skupinu nebo naopak, musí se symptomatická setrvalá recidiva arytmie objevit mimo období zaslepení. Ve skupině AAD musí dojít k recidivě navzdory terapeutické dávce terapie AAD (definované jako flekainid >50 mg BID, sotalol >80 mg BID nebo propafenon >150 mg BID nebo dronedaron 400 mg BID). Recidiva by měla být dostatečně klinicky závažná, aby zaručila provedení ablačního postupu podle standardní klinické praxe. Než bude pacientovi povoleno „změnit léčebnou strategii“, nezávislá komise posoudí zdůvodnění změny, profil medikace (pro zajištění adekvátního dávkování AAD) a epizody arytmie (které budou nezávisle posouzeny komisí pro klinické události) . Po tomto přezkoumání může být povolena změna léčebné strategie, pokud byla splněna předem specifikovaná kritéria. Pokud pacient přechází na ablaci, měl by k výkonu přednostně dojít po ukončení sledování studie, ale v závislosti na klinické nutnosti může nastat i dříve. Provedený ablační postup bude přednostně PVI na bázi kryobalonu (jak je uvedeno výše).

HODNOCENÍ Všichni pacienti budou sledováni po dobu minimálně 12 měsíců po proceduře indexové ablace nebo zahájení léčby. Toto trvání je založeno na konsenzu odborníků z roku 2017 pro podávání zpráv o výsledcích v klinických studiích ablace FS, stejně jako na znalosti, že většina recidiv se objevuje během prvního roku po ablaci.

Tabulka 3 uvádí podrobnosti o plánovaných návštěvách a postupech. U obou skupin proběhne týdenní telefonický hovor po léčbě, po kterém budou následovat plánované návštěvy 3, 6 a 12 měsíců od procedury indexové ablace nebo zahájení medikace. Při každém plánovaném klinickém setkání bude provedeno klinické hodnocení a EKG. Při každé klinické návštěvě bude proveden konkrétní rozhovor s pacientem za účelem zjištění symptomatické FS. Informace týkající se HRQOL specifické pro onemocnění, generické HRQOL a skóre symptomů AF budou hodnoceny při každé následné návštěvě. Kromě toho budou prospektivně shromažďovány informace týkající se využití zdrojů zdravotní péče (návštěvy akutní péče, návštěvy pohotovosti, hospitalizace, kardioverze, re-ablace a plánované/neplánované následné návštěvy a užívání léků).

Automatické přenosy z ICM budou získávány denně. Kromě toho jsme instruovali pacienty, aby identifikovali symptomatické epizody pomocí pacientského aktivátoru smyčkového záznamníku

Primární výsledek – Doba do první recidivy symptomatické nebo asymptomatické AF, flutteru síní nebo síňové tachykardie (AF/AFL/AT) dokumentované 12svodovým EKG, povrchovými rytmickými pásy EKG, 24hodinovým ambulantním EKG (Holter) monitorem nebo na ICM mezi 91. a 365. dnem po zahájení AAD nebo ablaci AF.

Sekundární výsledky jsou uvedeny v tabulce 4 v Doplňkové příloze. Tyto výsledky se zaměřují na progresi FS ("doba do první epizody perzistující FS (>7 dní)") a zátěž FS ("% času v FS"), včetně zkoumání vztahu mezi zátěží FS a využíváním zdravotní péče a vztah mezi FS zátěž a HRQOL.