Intervento invasivo aggressivo precoce per la fibrillazione atriale (EARLY-AF)

La fibrillazione atriale (FA) è l'aritmia sostenuta più comune osservata nella pratica clinica, che colpisce circa l'1-2% della popolazione complessiva. Le linee guida contemporanee raccomandano gli AAD come terapia di "prima linea" per il mantenimento del ritmo sinusale. Tuttavia, questi farmaci hanno solo una modesta efficacia nel mantenere il ritmo sinusale. Inoltre, questi agenti sono associati a significativi effetti collaterali non cardiaci, nonché al potenziale di pro-aritmia, insufficienza cardiaca o tossicità d'organo. Al contrario, il tasso di successo dell'ablazione transcatetere nel mantenimento del ritmo sinusale è universalmente superiore a quello della terapia farmacologica quando gli AAD sono stati inefficaci, sono controindicati o non possono essere tollerati. Sebbene l'ablazione transcatetere non abbia dimostrato in modo definitivo di migliorare la sopravvivenza, è stato dimostrato che è superiore agli AAD per il miglioramento dei sintomi, della capacità di esercizio e della qualità della vita.

Perché prendere in considerazione un intervento invasivo precoce? Data la superiorità dell'ablazione rispetto alla terapia AAD, si ipotizza che l'intervento invasivo precoce con ablazione transcatetere offra l'opportunità di arrestare i progressivi cambiamenti fisiopatologici e anatomici associati alla FA. Sebbene non sia stato dimostrato in modo definitivo che l'ablazione transcatetere abbia un impatto sulla mortalità in pazienti non selezionati, esistono alcuni gruppi di pazienti (ad es. pazienti più giovani, quelli con FA di nuova diagnosi e quelli con scompenso cardiaco) che possono trarre benefici significativi dall'ablazione. Inoltre, l'intervento invasivo precoce può comportare una significativa riduzione dell'utilizzo complessivo dell'assistenza sanitaria.

Le prove a sostegno dell'ablazione transcatetere di "prima linea" (cioè come terapia iniziale prima dell'AAD) con energia a radiofrequenza (RF) sono promettenti, ma tutt'altro che definitive. Ad oggi sono stati eseguiti tre studi chiave. Lo studio MANTRA-PAF e gli studi RAAFT hanno randomizzato i pazienti all'ablazione di prima linea o agli AAD di prima linea. Nonostante le diverse tecniche di ablazione, questi studi hanno dimostrato collettivamente una migliore libertà dalle aritmie ricorrenti (riduzione del 37% delle recidive di FA rispetto alla terapia AAD), una migliore libertà dalla FA sintomatica (riduzione del 43% della FA sintomatica rispetto alla terapia AAD) e una riduzione nel carico complessivo di FA (riduzione del 50% rispetto alla terapia AAD). Mentre i risultati di questi studi precedenti suggeriscono che l'ablazione è più efficace della terapia AAD come trattamento di prima linea, una percentuale significativa di pazienti nel gruppo di intervento ha manifestato recidiva di aritmia.

DISEGNO DELLO STUDIO - Lo studio è uno studio clinico multicentrico prospettico, in aperto, randomizzato, con valutazione in cieco degli endpoint. I pazienti con FA non trattata saranno randomizzati in un rapporto 1:1 alla terapia antiaritmica di prima linea o all'ablazione di FA di prima linea utilizzando l'energia criotermica. La randomizzazione verrà eseguita con allocazione nascosta utilizzando la randomizzazione a blocchi permutati secondo una sequenza generata dal computer (Dacima, Montreal, Canada). Uno statistico indipendente e cieco genererà lo schema di randomizzazione a blocchi. I risultati saranno giudicati dal personale che è accecato dallo stato di randomizzazione dei soggetti.

FINANZIAMENTO Lo studio EARLY-AF è finanziato da una sovvenzione peer-reviewed del Cardiac Arrhythmia Network of Canada. Inoltre, la sperimentazione è supportata da una sovvenzione illimitata di Medtronic. Le fonti di finanziamento non hanno avuto alcun ruolo nella progettazione di questo studio e non avranno alcun ruolo durante la sua esecuzione, analisi, interpretazione dei dati o decisione di presentare i risultati.

POPOLAZIONE DELLO STUDIO I pazienti di età ≥18 anni con FA sintomatica, naïve al trattamento saranno sottoposti a screening per l'idoneità. Almeno 1 episodio di FA deve essere documentato su elettrocardiogramma a 12 derivazioni (ECG), monitor transtelefonico (TTM) o monitor Holter entro 24 mesi dalla randomizzazione.

INTERVENTI Tutti i partecipanti allo studio saranno sottoposti all'impianto di un ICM ai fini del monitoraggio dell'aritmia (Reveal LINQ™). La tempistica dell'impianto dell'ICM sarà entro e non oltre 24 ore dall'inizio dell'AAD (gruppo AAD di prima linea) e non oltre 24 ore dopo la procedura di ablazione (gruppo di ablazione di prima linea). I parametri programmati dell'ICM sono riassunti nella Tabella 2. La partecipazione allo studio non è possibile senza un ICM.

I pazienti randomizzati al braccio AAD inizieranno la terapia AAD regolare (giornaliera) entro 1 settimana dalla randomizzazione. L'uso della terapia AAD si baserà sulla pratica clinica locale e sulla gestione suggerita dalle linee guida per i pazienti sintomatici con FA parossistica.4, 5 La titolazione AAD suggerita e i protocolli di monitoraggio sono forniti nell'Appendice E. sarà rivisto dal personale dello studio su base settimanale, con la terapia AAD progressivamente titolata fino alla dose massima tollerata con l'obiettivo della completa soppressione della FA. In caso di inefficacia clinica o di effetti collaterali intollerabili, si procederà al passaggio ad un secondo o ad un terzo AAD, a condizione che il paziente rimanga entro il periodo di blanking. Una volta terminato il periodo di blanking, qualsiasi ulteriore modifica apportata alla terapia AAD per la recidiva di FA sintomatica o asintomatica, flutter atriale o tachicardia atriale sarebbe considerata un endpoint primario.

I pazienti randomizzati alla crioablazione con catetere saranno sottoposti alla procedura entro 2 mesi dalla randomizzazione. L'ablazione può essere eseguita in sedazione cosciente o anestesia generale, secondo la pratica locale. Il catetere da crioballoon da 28 mm (Arctic Front Advance, Medtronic) verrà fatto avanzare attraverso la guaina orientabile nel LA con un catetere di mappatura circolare di piccolo diametro da 20 mm inserito nel lume centrale del CB e utilizzato come filo guida. In circostanze eccezionali, il cryoballoon da 23 mm può essere utilizzato per diametri PV <20 mm e in base al giudizio del medico. Verrà utilizzata la crioablazione con una durata minima di ablazione di 3 minuti. Le lesioni che non riescono a isolare la vena entro 60 secondi (se è possibile il monitoraggio del potenziale PV in tempo reale) o raggiungono una temperatura inferiore a meno 35°C dopo 60 secondi di ablazione devono essere considerate inefficaci e devono essere terminate (ad eccezione dell'ostio comune). Successivamente il palloncino e/o il filo guida devono essere riposizionati e una nuova lesione deve essere consegnata. Una volta raggiunto il PVI, verrà erogata una singola applicazione "bonus" di 3 minuti dopo la fase di riscaldamento (a +20oC). Se l'operatore non riesce a isolare il PV (escluso l'ostio comune) dopo un minimo di 3 tentativi di applicazione del criopalloncino, l'operatore può consentire l'ablazione focale con il criocatetere da 8 mm mirato ai siti di sfondamento LA-PV.

Intervento post-terapeutico "Periodo di blanking" In conformità con la dichiarazione di consenso degli esperti del 2017 per la segnalazione degli esiti negli studi di ablazione della fibrillazione atriale, è previsto un periodo di blanking di 3 mesi per entrambi i gruppi.19 Il razionale per il periodo di blanking post-procedura si basa sull'osservazione che le recidive precoci di aritmie sono comuni durante il periodo iniziale di 3 mesi dopo l'ablazione e si basa sul presupposto che non tutte le recidive precoci di tachiaritmie atriali (AF/AFL/AT ) porterà a successive recidive e, in quanto tale, non rappresenta necessariamente un fallimento del trattamento. Di conseguenza, il "periodo di vuoto" di 3 mesi nel gruppo AAD consentirà la titolazione e l'ottimizzazione del farmaco. Per questo gruppo i dati ICM saranno rivisti su base settimanale per guidare la titolazione AAD durante il periodo di blanking.

Anticoagulazione Tutti i pazienti saranno sistematicamente anticoagulati in base al rischio di ictus percepito secondo le linee guida terapeutiche ea discrezione del medico. La decisione di iniziare l'anticoagulazione orale sarà presa in base al rischio di ictus secondo l'algoritmo CCS. Nei pazienti di età <65 anni e con un punteggio CHADS pari a 0, a discrezione del medico curante può essere presa in considerazione la sola aspirina o nessuna terapia antitrombotica specifica. Per chi ha più di 65 anni o con un punteggio CHADS di 1 o più, l'OAC è fortemente raccomandato. Nel gruppo di ablazione, tutti i pazienti con un CHA2DS2-VASc ≥1 rimarranno anticoagulanti con antagonisti orali della vitamina K (INR target tra 2-3), eparina a basso peso molecolare o farmaci anticoagulanti orali non VKA per un minimo di 1 mese prima all'ablazione e fino a un minimo di 3 mesi dopo l'ablazione. Successivamente, l'interruzione della terapia anticoagulante orale può essere presa in considerazione per i pazienti di età <65 anni e con un punteggio CHADS pari a 0 (come sopra).

Minimizzazione del Cross-Over Verranno intrapresi tutti gli sforzi per evitare che i pazienti passino dal loro gruppo randomizzato alla strategia di trattamento alternativo. Tuttavia, i pazienti con recidiva sintomatica documentata dell'aritmia possono "cambiare strategia di trattamento" (ad es. da AAD all'ablazione o viceversa) se l'evento aritmico si verifica al di fuori del periodo di interruzione di 90 giorni (ad es. costituisce un endpoint primario per lo studio). Verrà definito un "cross-over" se il paziente cambia strategia di trattamento entro il periodo di blanking o in assenza di FA documentata.

Affinché i pazienti possano "cambiare strategia di trattamento" dal gruppo AAD al gruppo di ablazione o viceversa, la recidiva sintomatica sostenuta dell'aritmia deve verificarsi al di fuori del periodo di blanking. Nel gruppo AAD, la recidiva deve verificarsi nonostante una dose terapeutica della terapia AAD (definita come flecainide > 50 mg BID, sotalolo > 80 mg BID o propafenone > 150 mg BID o dronedarone 400 mg BID). La recidiva deve essere di gravità clinica sufficiente a giustificare l'esecuzione di una procedura di ablazione, come da pratica clinica standard. Prima di consentire a un paziente di "cambiare strategia di trattamento", un comitato indipendente esaminerà la logica del cambiamento, il profilo terapeutico (per garantire un dosaggio adeguato di AAD) e gli episodi di aritmia (che saranno stati giudicati in modo indipendente dal comitato degli eventi clinici) . A seguito di questa revisione, può essere consentito un cambiamento nella strategia di trattamento se i criteri pre-specificati sono stati soddisfatti. Se il paziente sta passando all'ablazione, la procedura dovrebbe preferibilmente avvenire dopo la conclusione del follow-up dello studio, ma può avvenire prima in base alle necessità cliniche. La procedura di ablazione eseguita sarà preferibilmente un PVI basato su cryoballoon (come descritto sopra).

VALUTAZIONI Tutti i pazienti saranno seguiti per un minimo di 12 mesi dopo la procedura di ablazione dell'indice o l'inizio del trattamento. Questa durata si basa sulla dichiarazione di consenso degli esperti del 2017 per la segnalazione dei risultati negli studi clinici sull'ablazione della FA, nonché sulla consapevolezza che la maggior parte delle recidive si verifica durante il primo anno dopo l'ablazione.

La tabella 3 dettaglia le visite e le procedure pianificate. Per entrambi i gruppi, si verificherà una telefonata post-trattamento di una settimana seguita da visite programmate a 3, 6 e 12 mesi dalla procedura di ablazione dell'indice o dall'inizio del trattamento. Una valutazione clinica e un ECG saranno eseguiti in ciascuno degli incontri clinici programmati. Ad ogni visita clinica verrà condotto un colloquio specifico con il paziente per accertare la FA sintomatica. Le informazioni relative alla HRQOL specifica della malattia, alla HRQOL generica e al punteggio dei sintomi della FA saranno valutate ad ogni visita di follow-up. Inoltre, verranno raccolte in modo prospettico le informazioni relative all'utilizzo delle risorse sanitarie (visite di pronto soccorso, visite al pronto soccorso, ricoveri, cardioversioni, riablazione e visite di follow-up pianificate/non pianificate e utilizzo di farmaci).

Le trasmissioni automatiche dall'ICM saranno ottenute su base giornaliera. Inoltre, abbiamo incaricato i pazienti di identificare gli episodi sintomatici attraverso l'uso dell'attivatore paziente del registratore di loop

Esito primario - Tempo alla prima recidiva di FA sintomatica o asintomatica, flutter atriale o tachicardia atriale (AF/AFL/AT) documentata da ECG a 12 derivazioni, strisce del ritmo ECG di superficie, monitor ECG ambulatoriale delle 24 ore (Holter) o su ICM tra i giorni 91 e 365 dopo l'inizio dell'AAD o l'ablazione della FA.

Gli esiti secondari sono elencati nella Tabella 4 dell'Appendice supplementare. Questi risultati si concentrano sulla progressione della FA ("tempo al primo episodio di FA persistente (>7 giorni)") e sul carico di FA ("% tempo in FA"), incluso l'esame della relazione tra carico di FA e utilizzo dell'assistenza sanitaria e il rapporto tra FA onere e HRQOL.