Tidig aggressiv invasiv intervention för förmaksflimmer (EARLY-AF)

Förmaksflimmer (AF) är den vanligaste ihållande arytmin som ses i klinisk praxis och drabbar cirka 1-2 % av den totala befolkningen. Samtida riktlinjer rekommenderar AADs som "första linjens" terapi för upprätthållande av sinusrytm. Dessa mediciner har dock endast måttlig effekt för att upprätthålla sinusrytm. Dessutom är dessa medel associerade med signifikanta icke-hjärtbiverkningar, såväl som potentialen för proarytmi, hjärtsvikt eller organtoxicitet. Omvänt är framgångsfrekvensen för kateterablation för att bibehålla sinusrytmen universellt överlägsen den för läkemedelsbehandling när AAD har varit ineffektiva, är kontraindicerade eller inte kan tolereras. Även om kateterablation inte definitivt har bevisats förbättra överlevnaden, har den visat sig vara överlägsen AADs för förbättring av symtom, träningskapacitet och livskvalitet.

Varför överväga tidig invasiv intervention? Med tanke på ablationens överlägsenhet över AAD-terapi, antas det att tidig invasiv intervention med kateterablation erbjuder en möjlighet att stoppa de progressiva patofysiologiska och anatomiska förändringarna som är förknippade med AF. Även om kateterablation inte definitivt har bevisats påverka dödligheten hos oselekterade patienter, finns det vissa patientgrupper (t. yngre patienter, de med nydiagnostiserad AF och de med hjärtsvikt) som kan dra betydande fördelar av ablation. Dessutom kan tidig invasiv intervention resultera i en betydande minskning av det totala sjukvårdsanvändandet.

Bevisen som stöder "första linjens" kateterablation (dvs. som en initial terapi före AAD) med radiofrekvensenergi (RF) är lovande, men långt ifrån definitivt. Hittills har tre nyckelstudier utförts. MANTRA-PAF-studien och RAAFT-studierna randomiserade patienter till antingen första linjens ablation eller första linjens AAD. Trots olika ablationstekniker visade dessa studier tillsammans en förbättrad frihet från återkommande arytmier (37 % minskning i AF-recidiv jämfört med AAD-behandling), en förbättrad frihet från symptomatisk AF (43 % minskning av symptomatisk AF kontra AAD-terapi) och en minskning i den totala AF-bördan (50 % minskning jämfört med AAD-behandling). Medan resultaten från dessa tidigare studier tyder på att ablation är effektivare än AAD-terapi som förstahandsbehandling, upplevde en betydande andel av patienterna i interventionsgruppen återfall av arytmi.

STUDIEDESIGN - Studien är en multicenter prospektiv, öppen randomiserad klinisk studie med blindad bedömning av endpoints. Patienter med obehandlad AF kommer att randomiseras i förhållandet 1:1 till antingen första linjens antiarytmisk behandling eller första linjens AF-ablation med användning av kryotermisk energi. Randomisering kommer att utföras med dold tilldelning med permuterad blockrandomisering enligt en datorgenererad sekvens (Dacima, Montreal, Kanada). En oberoende, förblindad statistiker kommer att generera blockrandomiseringsschemat. Resultaten kommer att bedömas av personal som är blinda för försökspersoners randomiseringsstatus.

FINANSIERING EARLY-AF-studien finansieras av ett referentgranskat anslag från Cardiac Arhythmia Network of Canada. Dessutom stöds prövningen av ett obegränsat bidrag från Medtronic. Finansieringskällorna hade ingen roll i utformningen av denna studie och kommer inte att ha någon roll under dess genomförande, analyser, tolkning av data eller beslut att lämna in resultat.

STUDIEPOPULATION Patienter i åldern ≥18 år med symtomatisk, behandlingsnaiv AF kommer att screenas för lämplighet. Minst 1 episode av AF måste dokumenteras på 12-avledningselektrokardiogram (EKG), transtelefonisk monitor (TTM) eller Holter-monitor inom 24 månader efter randomisering.

INTERVENTIONER Alla studiedeltagare kommer att genomgå implantation av en ICM i syfte att övervaka arytmi (Reveal LINQ™). Tidpunkten för ICM-implantatet kommer att vara senast 24 timmar efter AAD-initiering ("första linjens" AAD-grupp), och senast 24 timmar efter ablationsproceduren ("första linjens" ablationsgrupp). ICM-programmerade parametrar sammanfattas i tabell 2. Deltagande i försöket är inte möjligt utan en ICM.

Patienter som randomiserats till AAD-armen kommer att påbörja regelbunden (daglig) AAD-behandling inom 1 vecka efter randomisering. Användningen av AAD-terapi kommer att baseras på lokal klinisk praxis, och enligt riktlinje-föreslagen behandling för symtomatiska patienter med paroxysmal AF.4, 5 Föreslagna AAD-titrerings- och övervakningsprotokoll finns i bilaga E. Under titreringsfasen, ICM-data kommer att granskas av studiepersonalen veckovis, med AAD-terapi gradvis upptitrerad till den maximalt tolererade dosen med målet att fullständigt undertrycka AF. I händelse av klinisk ineffektivitet eller oacceptabla biverkningar kommer en ändring till en andra eller en tredje AAD att göras, i den mån patienten förblir inom blankingperioden. När blankingperioden har avslutats, skulle alla ytterligare ändringar som görs av AAD-terapi för återfall av symptomatisk eller asymtomatisk AF, förmaksfladder eller förmakstakykardi betraktas som ett primärt effektmått.

Patienter som randomiserats till kateterkryoablation kommer att genomgå proceduren inom 2 månader efter randomisering. Ablation kan utföras under medveten sedering eller generell anestesi, enligt lokal praxis. 28 mm kryoballongkatetern (Arctic Front Advance, Medtronic) kommer att föras fram genom det styrbara höljet in i LA med en 20 mm cirkulär kartläggningskateter med liten diameter som sätts in i CB:s centrala lumen och används som styrtråd. Under exceptionella omständigheter kan 23-mm-kryoballongen användas för PV-diametrar <20 mm och baserat på läkares bedömning. Kryoablation med en minsta ablationstid på 3 minuter kommer att användas. Lesioner som inte lyckas isolera venen inom 60 sekunder (om realtidsövervakning av PV-potential är möjlig) eller uppnår en temperatur som är lägre än minus 35oC efter 60 sekunders ablation bör anses ineffektiva och avslutas (förutom för vanliga ostia). Därefter ska ballongen och/eller guidetråden flyttas om och en ny lesion tillföras. När PVI har uppnåtts kommer en enda "bonus" på 3 minuter att levereras efter återuppvärmningsfasen (till +20oC). Om operatören misslyckas med att isolera PV (exklusive vanlig ostia) efter minst 3 försök med kryoballongapplicering kommer fokal ablation med 8 mm kryokatetern riktad till platser med LA-PV-genombrott att tillåtas efter operatörens gottfinnande.

Efter terapeutisk intervention "Blanking period" I enlighet med 2017 års expertkonsensusuttalande för rapportering av resultat i AF-ablationsförsök, är en blankingperiod på 3 månader införlivad för båda grupperna.19 Skälet för blankingperioden efter proceduren är baserad på observationen att tidiga återfall av arytmier är vanliga under den inledande 3-månadersperioden efter ablation, och bygger på antagandet att inte alla tidiga återfall av atriella takyarytmier (AF/AFL/AT) ) kommer att leda till senare återfall och representerar som sådan inte nödvändigtvis behandlingsmisslyckande. På motsvarande sätt kommer den 3-månaders "blankningsperioden" i AAD-gruppen att möjliggöra läkemedelstitrering och optimering. För denna grupp kommer ICM-data att granskas veckovis för att vägleda AAD-titrering under blankningsperioden.

Antikoagulation Alla patienter kommer att antikoaguleras systemiskt baserat på upplevd strokerisk enligt behandlingsriktlinjer och läkares bedömning. Beslutet att påbörja oral antikoagulering kommer att fattas baserat på risken för stroke enligt CCS-algoritmen. Hos patienter <65 år och med en CHADS-poäng på 0, kan enbart acetylsalicylsyra eller ingen specifik antitrombotisk behandling övervägas efter behandlande läkares bedömning. För dem >65 år eller med ett CHADS-poäng på 1 eller mer, rekommenderas OAC starkt. I ablationsgruppen kommer alla patienter med en CHA2DS2-VASc ≥1 att förbli antikoagulerade med orala vitamin K-antagonister (mål-INR mellan 2-3), lågmolekylärt heparin eller icke-VKA orala antikoagulantia under minst 1 månad innan till ablation och upp till minst 3 månader efter ablation. Därefter kan avbrytande av oral antikoagulering övervägas för patienter <65 år och med en CHADS-poäng på 0 (enligt ovan).

Minimering av cross-over Alla ansträngningar kommer att göras för att undvika att patienter byter från sin randomiserade grupp till den alternativa behandlingsstrategin. Patienter med dokumenterad symptomatisk arytmi-recidiv kan dock "ändra behandlingsstrategi" (t.ex. från AAD till ablation, eller vice versa) om arytmihändelsen inträffar utanför 90-dagars blankingperioden (dvs. utgör ett primärt effektmått för studien). En "korsning" kommer att definieras om patienten ändrar behandlingsstrategi inom blankingperioden eller i frånvaro av dokumenterad AF.

För att patienter ska "byta behandlingsstrategi" från AAD-gruppen till ablationsgruppen eller vice versa, måste det symtomatiska ihållande arytmiåterfallet inträffa utanför blankningsperioden. I AAD-gruppen måste återfall inträffa trots en terapeutisk dos av AAD-behandling (definierad som flekainid >50 mg BID, sotalol >80 mg BID, eller propafenon >150 mg BID, eller dronedaron 400 mg BID). Återfallet bör vara av tillräcklig klinisk svårighetsgrad för att motivera utförandet av en ablationsprocedur, enligt vanlig klinisk praxis. Innan en patient tillåts att "byta behandlingsstrategi" kommer en oberoende kommitté att se över skälen till förändringen, läkemedelsprofilen (för att säkerställa adekvat AAD-dosering) och arytmiepisoderna (som kommer att ha bedömts oberoende av kommittén för kliniska händelser) . Efter denna granskning kan en förändring av behandlingsstrategin tillåtas om de i förväg specificerade kriterierna uppfylldes. Om patienten övergår till ablation bör proceduren företrädesvis ske efter avslutad studieuppföljning men kan ske tidigare baserat på klinisk nödvändighet. Ablationsproceduren som utförs kommer företrädesvis att vara en kryoballongbaserad PVI (som beskrivits ovan).

BEDÖMNINGAR Alla patienter kommer att följas i minst 12 månader efter indexablationsproceduren eller påbörjad medicinering. Denna varaktighet är baserad på expertkonsensusutlåtandet från 2017 för rapportering av resultat i kliniska prövningar av AF-ablation, samt kunskapen om att de flesta återfall inträffar under det första året efter ablation.

Tabell 3 beskriver de planerade besöken och procedurerna. För båda grupperna kommer ett telefonsamtal en vecka efter behandlingen att ske följt av schemalagda besök 3, 6 och 12 månader från indexablationsproceduren eller påbörjad medicinering. En klinisk utvärdering och EKG kommer att utföras vid vart och ett av de schemalagda kliniska mötena. En specifik patientintervju kommer att genomföras vid varje kliniskt besök för att fastställa symptomatisk AF. Information om sjukdomsspecifik HRQOL, generisk HRQOL och en AF-symtompoäng kommer att bedömas vid varje uppföljningsbesök. Dessutom kommer information om sjukvårdens resursanvändning att samlas in prospektivt (akuta akuta vårdbesök, akutmottagningsbesök, sjukhusinläggningar, elkonverteringar, re-ablation och planerade/oplanerade uppföljningsbesök och läkemedelsanvändning).

Automatiska växellådor från ICM kommer att erhållas på daglig basis. Dessutom har vi instruerat patienter att identifiera symtomatiska episoder genom att använda loopregistratorns patientaktivator

Primärt utfall - Tid till första återfall av symtomatisk eller asymtomatisk AF, förmaksfladder eller förmakstakykardi (AF/AFL/AT) dokumenterad med 12-avlednings-EKG, yt-EKG-rytmremsor, 24-timmars ambulant EKG (Holter) monitor, eller på ICM mellan dag 91 och 365 efter AAD-initiering eller AF-ablation.

Sekundära resultat anges i tabell 4 i tilläggsbilagan. Dessa resultat fokuserar på AF-progression ("tid till första episoden av ihållande AF (>7 dagar)") och AF-belastning ("% tid i AF"), inklusive att undersöka sambandet mellan AF-belastning och sjukvårdsanvändning, och sambandet mellan AF börda och HRQOL.