Wczesna agresywna interwencja inwazyjna w przypadku migotania przedsionków (EARLY-AF)

Migotanie przedsionków (AF) jest najczęstszą utrwaloną arytmią obserwowaną w praktyce klinicznej, dotykającą około 1-2% całej populacji. Współczesne wytyczne rekomendują AAD jako terapię „pierwszego rzutu” w celu utrzymania rytmu zatokowego. Jednak te leki mają tylko niewielką skuteczność w utrzymaniu rytmu zatokowego. Co więcej, środki te wiążą się ze znaczącymi pozasercowymi skutkami ubocznymi, jak również z potencjalnym działaniem proarytmicznym, niewydolnością serca lub toksycznością narządową. I odwrotnie, wskaźnik powodzenia ablacji przezcewnikowej w utrzymaniu rytmu zatokowego jest ogólnie wyższy niż w przypadku farmakoterapii, gdy AAD są nieskuteczne, są przeciwwskazane lub nie mogą być tolerowane. Chociaż nie udowodniono ostatecznie, że ablacja przezcewnikowa poprawia przeżywalność, wykazano, że jest lepsza od AAD w zakresie poprawy objawów, wydolności wysiłkowej i jakości życia.

Dlaczego warto rozważyć wczesną inwazyjną interwencję? Biorąc pod uwagę wyższość ablacji nad terapią AAD postuluje się, że wczesna interwencja inwazyjna z ablacją przezcewnikową daje szansę na zatrzymanie postępujących zmian patofizjologicznych i anatomicznych związanych z AF. Chociaż nie udowodniono ostatecznie, że ablacja przezcewnikowa wpływa na śmiertelność niewyselekcjonowanych pacjentów, istnieją pewne grupy pacjentów (np. młodszych pacjentów, pacjentów z nowo rozpoznanym AF i pacjentów z niewydolnością serca), którzy mogą odnieść znaczną korzyść z ablacji. Ponadto wczesna interwencja inwazyjna może skutkować znacznym zmniejszeniem ogólnego wykorzystania opieki zdrowotnej.

Dowody przemawiające za ablacją cewnikową „pierwszego rzutu” (tj. jako wstępna terapia przed AAD) energią o częstotliwości radiowej (RF) są obiecujące, ale dalekie od ostatecznych. Do tej pory przeprowadzono trzy kluczowe badania. W badaniu MANTRA-PAF i RAAFT losowo przydzielono pacjentów do grupy ablacji pierwszego rzutu lub AAD pierwszego rzutu. Pomimo różnych technik ablacji, badania te łącznie wykazały poprawę braku nawrotów arytmii (redukcja nawrotów AF o 37% w porównaniu z leczeniem AAD), poprawę braku objawowego AF (redukcja objawowego AF o 43% w porównaniu z leczeniem AAD) oraz zmniejszenie w ogólnym obciążeniu AF (redukcja o 50% w porównaniu z terapią AAD). Chociaż wyniki tych wcześniejszych badań sugerują, że ablacja jest skuteczniejsza niż terapia AAD jako leczenie pierwszego rzutu, znaczna część pacjentów w grupie interwencyjnej doświadczyła nawrotu arytmii.

PROJEKT BADANIA - Badanie jest wieloośrodkowym, prospektywnym, otwartym, randomizowanym badaniem klinicznym z zaślepioną oceną punktów końcowych. Pacjenci z nieleczonym AF zostaną losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do pierwszego rzutu terapii antyarytmicznej lub pierwszego rzutu ablacji AF przy użyciu energii kriotermicznej. Randomizacja zostanie przeprowadzona z ukrytą alokacją przy użyciu randomizacji bloków permutowanych zgodnie z sekwencją generowaną komputerowo (Dacima, Montreal, Kanada). Niezależny, zaślepiony statystyk wygeneruje schemat losowania bloków. Wyniki będą oceniane przez personel, który nie zna statusu randomizacji pacjentów.

FINANSOWANIE Badanie EARLY-AF jest finansowane z recenzowanego grantu organizacji Cardiac Arrhythmia Network of Canada. Ponadto badanie jest wspierane przez nieograniczony grant firmy Medtronic. Źródła finansowania nie odegrały żadnej roli w projektowaniu tego badania i nie będą odgrywać żadnej roli podczas jego wykonywania, analiz, interpretacji danych lub decyzji o przedłożeniu wyników.

BADANA POPULACJA Pacjenci w wieku ≥18 lat z objawowym, wcześniej nieleczonym AF zostaną poddani badaniu przesiewowemu pod kątem kwalifikowalności. Co najmniej 1 epizod AF musi być udokumentowany na 12-odprowadzeniowym elektrokardiogramie (EKG), monitorze transtelefonicznym (TTM) lub monitorze Holtera w ciągu 24 miesięcy od randomizacji.

INTERWENCJE Wszyscy uczestnicy badania zostaną poddani implantacji ICM w celu monitorowania arytmii (Reveal LINQ™). Implant ICM zostanie wszczepiony nie później niż 24 godziny po rozpoczęciu AAD (grupa „pierwszej linii” AAD) i nie później niż 24 godziny po zabiegu ablacji (grupa „pierwszej linii” ablacji). Zaprogramowane parametry ICM zestawiono w tabeli 2. Udział w badaniu nie jest możliwy bez ICM.

Pacjenci przydzieleni losowo do ramienia AAD rozpoczną regularne (codzienne) leczenie AAD w ciągu 1 tygodnia od randomizacji. Stosowanie terapii AAD będzie oparte na lokalnej praktyce klinicznej i zgodnie z zaleceniami dotyczącymi postępowania u objawowych pacjentów z napadowym AF.4,5 Sugerowane protokoły miareczkowania i monitorowania AAD przedstawiono w załączniku E. Podczas fazy miareczkowania dane ICM będą poddawane przeglądowi przez personel badawczy co tydzień, przy czym leczenie AAD będzie stopniowo zwiększane do maksymalnej tolerowanej dawki w celu całkowitej supresji AF. W przypadku nieskuteczności klinicznej lub niemożliwych do zniesienia działań niepożądanych zostanie podjęta zmiana na drugą lub trzecią AAD, o ile pacjent pozostaje w okresie ślepej próby. Po zakończeniu okresu ślepej próby wszelkie dalsze zmiany w leczeniu AAD w przypadku nawrotu objawowego lub bezobjawowego AF, trzepotania przedsionków lub częstoskurczu przedsionkowego będą uważane za pierwszorzędowy punkt końcowy.

Pacjenci przydzieleni losowo do krioablacji przezcewnikowej zostaną poddani zabiegowi w ciągu 2 miesięcy od randomizacji. Ablację można przeprowadzić pod świadomą sedacją lub w znieczuleniu ogólnym, zgodnie z lokalną praktyką. Cewnik kriobalonowy 28 mm (Arctic Front Advance, Medtronic) zostanie wprowadzony przez sterowalną osłonę do LA z okrągłym cewnikiem mapującym o małej średnicy 20 mm wprowadzonym do centralnego światła CB i użytym jako prowadnik. W wyjątkowych okolicznościach 23-milimetrowy kriobalon może być użyty do średnicy PV <20 mm i na podstawie oceny lekarza. Zastosowana zostanie krioablacja z minimalnym czasem trwania ablacji wynoszącym 3 minuty. Zmiany, które nie izolują żyły w ciągu 60 sekund (jeśli możliwe jest monitorowanie potencjału PV w czasie rzeczywistym) lub osiągają temperaturę niższą niż minus 35oC po 60 sekundach ablacji, należy uznać za nieskuteczne i zakończyć (z wyjątkiem ujść wspólnych). Następnie należy zmienić położenie balonika i/lub prowadnika i założyć nową zmianę. Po osiągnięciu PVI po fazie podgrzewania (do +20oC) zostanie zastosowana pojedyncza „dodatkowa” aplikacja trwająca 3 minuty. Jeśli operatorowi nie uda się wyizolować PV (z wyłączeniem wspólnych ujść) po co najmniej 3 próbach zastosowania kriobalonu, wówczas według uznania operatora zezwolona zostanie ogniskowa ablacja za pomocą kriocewnika 8 mm ukierunkowanego na miejsca przebicia LA-PV.

Interwencja poterapeutyczna „Okres ślepej próby” Zgodnie z konsensusem ekspertów z 2017 r. dotyczącym zgłaszania wyników badań dotyczących ablacji AF, w obu grupach uwzględniono 3-miesięczny okres ślepej próby.19 Uzasadnienie okresu ignorowania po zabiegu opiera się na obserwacji, że wczesne nawroty arytmii są częste w ciągu pierwszych 3 miesięcy po ablacji i opiera się na założeniu, że nie wszystkie wczesne nawroty tachyarytmii przedsionkowych (AF/AFL/AT ) doprowadzi do późniejszych nawrotów i jako taka niekoniecznie oznacza niepowodzenie leczenia. Odpowiednio 3-miesięczny „okres ślepej próby” w grupie AAD pozwoli na miareczkowanie i optymalizację dawki leku. W przypadku tej grupy dane ICM będą przeglądane co tydzień w celu ukierunkowania miareczkowania AAD podczas okresu ślepej próby.

Leczenie przeciwzakrzepowe Wszyscy pacjenci będą poddani ogólnoustrojowemu leczeniu przeciwzakrzepowemu w oparciu o postrzegane ryzyko udaru, zgodnie z wytycznymi dotyczącymi leczenia i według uznania lekarza. Decyzja o rozpoczęciu doustnej antykoagulacji zostanie podjęta na podstawie ryzyka wystąpienia udaru mózgu zgodnie z algorytmem CCS. U pacjentów w wieku <65 lat iz wynikiem 0 w skali CHADS można, według uznania lekarza prowadzącego, rozważyć samą aspirynę lub niestosować żadnej swoistej terapii przeciwzakrzepowej. Dla osób w wieku >65 lat lub z wynikiem CHADS 1 lub wyższym zdecydowanie zaleca się OAC. W grupie poddanej ablacji wszyscy pacjenci z CHA2DS2-VASc ≥1 pozostaną leczeni przeciwzakrzepowo doustnymi antagonistami witaminy K (docelowy INR między 2-3), heparyną drobnocząsteczkową lub doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi innymi niż VKA przez co najmniej 1 miesiąc przed do ablacji i do co najmniej 3 miesięcy po ablacji. Następnie można rozważyć przerwanie doustnego leczenia przeciwzakrzepowego u pacjentów w wieku <65 lat z wynikiem 0 w skali CHADS (jak powyżej).

Minimalizacja efektu „cross-over” Zostaną podjęte wszelkie starania, aby uniknąć przejścia pacjentów z grupy z randomizacją na alternatywną strategię leczenia. Jednak pacjenci z udokumentowanym nawrotem objawowej arytmii mogą „zmienić strategię leczenia” (np. stanowi pierwszorzędowy punkt końcowy badania). „Cross-over” zostanie zdefiniowany, jeśli pacjent zmieni strategię leczenia w okresie ślepej próby lub przy braku udokumentowanego AF.

Aby pacjenci mogli „zmienić strategię leczenia” z grupy AAD na grupę ablacji lub odwrotnie, objawowy nawrót utrzymującej się arytmii musi wystąpić poza okresem ślepej próby. W grupie AAD nawrót musi wystąpić pomimo terapeutycznej dawki AAD (definiowanej jako flekainid >50 mg BID, sotalol >80 mg BID lub propafenon >150 mg BID lub dronedaron 400 mg BID). Nawrót powinien mieć wystarczającą ciężkość kliniczną, aby uzasadnić wykonanie procedury ablacji, zgodnie ze standardową praktyką kliniczną. Przed zezwoleniem pacjentowi na „zmianę strategii leczenia” niezależna komisja dokona przeglądu uzasadnienia zmiany, profilu leczenia (w celu zapewnienia odpowiedniego dawkowania AAD) oraz epizodów arytmii (które zostaną niezależnie ocenione przez komitet ds. zdarzeń klinicznych) . Po tej ocenie zmiana strategii leczenia może być dozwolona, ​​jeśli spełnione zostały wcześniej określone kryteria. Jeśli pacjent przechodzi na ablację, zabieg powinien zostać przeprowadzony po zakończeniu obserwacji kontrolnej badania, ale może zostać przeprowadzony wcześniej w zależności od konieczności klinicznej. Procedurą ablacji będzie korzystnie PVI na bazie kriobalonu (jak opisano powyżej).

OCENY Wszyscy pacjenci będą obserwowani przez co najmniej 12 miesięcy po zabiegu ablacji wskaźnika lub rozpoczęciu leczenia. Ten czas trwania opiera się na konsensusie ekspertów z 2017 r. dotyczącym zgłaszania wyników badań klinicznych dotyczących ablacji AF, a także na wiedzy, że większość nawrotów występuje w ciągu pierwszego roku po ablacji.

W tabeli 3 wyszczególniono planowane wizyty i procedury. W przypadku obu grup odbędzie się tydzień po zabiegu rozmowa telefoniczna, a następnie zaplanowane wizyty po 3, 6 i 12 miesiącach od zabiegu ablacji wskaźnika lub rozpoczęcia leczenia. Ocena kliniczna i EKG zostaną przeprowadzone na każdym z zaplanowanych spotkań klinicznych. Podczas każdej wizyty klinicznej przeprowadzany będzie specjalny wywiad z pacjentem w celu ustalenia objawowego AF. Podczas każdej wizyty kontrolnej oceniane będą informacje dotyczące HRQOL specyficznej dla choroby, ogólnej HRQOL oraz oceny objawów AF. Ponadto informacje dotyczące wykorzystania zasobów opieki zdrowotnej będą gromadzone prospektywnie (wizyty w nagłych wypadkach, wizyty na oddziale ratunkowym, hospitalizacje, kardiowersje, ponowna ablacja oraz planowane/nieplanowane wizyty kontrolne i stosowanie leków).

Automatyczne transmisje z ICM będą odbierane codziennie. Ponadto poinstruowaliśmy pacjentów, aby identyfikowali epizody objawowe za pomocą aktywatora pacjenta rejestratora pętli

Pierwszorzędowy punkt końcowy — czas do pierwszego nawrotu objawowego lub bezobjawowego AF, trzepotania przedsionków lub częstoskurczu przedsionkowego (AF/AFL/AT) udokumentowany za pomocą 12-odprowadzeniowego EKG, powierzchniowych pasków rytmu EKG, 24-godzinnego ambulatoryjnego EKG (Holtera) lub ICM między 91 a 365 dniem po rozpoczęciu AAD lub ablacji AF.

Wyniki drugorzędne wymieniono w tabeli 4 dodatku uzupełniającego. Wyniki te koncentrują się na progresji AF („czas do pierwszego epizodu przetrwałego AF (>7 dni)”) i obciążeniu AF („% czasu w AF”), w tym zbadaniu związku między obciążeniem AF a wykorzystaniem opieki zdrowotnej oraz zależności między AF obciążenia i HRQOL.