Frühe aggressive invasive Intervention bei Vorhofflimmern (EARLY-AF)

Vorhofflimmern (AF) ist die häufigste anhaltende Arrhythmie in der klinischen Praxis und betrifft etwa 1–2 % der Gesamtbevölkerung. Aktuelle Leitlinien empfehlen AADs als „First-Line“-Therapie zur Aufrechterhaltung des Sinusrhythmus. Diese Medikamente haben jedoch nur eine mäßige Wirksamkeit bei der Aufrechterhaltung des Sinusrhythmus. Darüber hinaus sind diese Wirkstoffe mit erheblichen nichtkardialen Nebenwirkungen sowie dem Potenzial für Proarrhythmien, Herzversagen oder Organtoxizität verbunden. Umgekehrt ist die Erfolgsrate der Katheterablation bei der Aufrechterhaltung des Sinusrhythmus allgemein der einer medikamentösen Therapie überlegen, wenn AADs unwirksam waren, kontraindiziert sind oder nicht vertragen werden können. Obwohl nicht eindeutig nachgewiesen wurde, dass die Katheterablation das Überleben verbessert, hat sie sich im Hinblick auf die Verbesserung der Symptome, der körperlichen Belastbarkeit und der Lebensqualität den AADs als überlegen erwiesen.

Warum eine frühzeitige invasive Intervention in Betracht ziehen? Angesichts der Überlegenheit der Ablation gegenüber der AAD-Therapie wird postuliert, dass ein frühzeitiger invasiver Eingriff mit Katheterablation eine Möglichkeit bietet, die fortschreitenden pathophysiologischen und anatomischen Veränderungen im Zusammenhang mit Vorhofflimmern zu stoppen. Während die Katheterablation keinen eindeutigen Einfluss auf die Mortalität bei nicht ausgewählten Patienten hat, gibt es bestimmte Patientengruppen (z. B. (jüngere Patienten, Patienten mit neu diagnostiziertem Vorhofflimmern und Patienten mit Herzinsuffizienz), die möglicherweise einen erheblichen Nutzen aus der Ablation ziehen können. Darüber hinaus kann eine frühzeitige invasive Intervention zu einer erheblichen Verringerung der gesamten Inanspruchnahme der Gesundheitsversorgung führen.

Die Belege für die „First-Line“-Katheterablation (d. h. als Ersttherapie vor AAD) mit Hochfrequenzenergie (RF) sind vielversprechend, aber noch lange nicht endgültig. Bisher wurden drei Schlüsselstudien durchgeführt. In der MANTRA-PAF-Studie und den RAAFT-Studien wurden Patienten randomisiert entweder einer Erstlinien-Ablation oder einer Erstlinien-AAD zugeteilt. Trotz unterschiedlicher Ablationstechniken zeigten diese Studien insgesamt eine verbesserte Freiheit von wiederkehrenden Arrhythmien (37 % Reduzierung des Vorhofflimmerns im Vergleich zur AAD-Therapie), eine verbesserte Freiheit von symptomatischem Vorhofflimmern (43 % Reduzierung des symptomatischen Vorhofflimmerns im Vergleich zur AAD-Therapie) und eine Verringerung der Häufigkeit von Vorhofflimmern in der gesamten AF-Belastung (50 % Reduzierung gegenüber der AAD-Therapie). Während die Ergebnisse dieser früheren Studien darauf hindeuten, dass die Ablation als Erstlinientherapie wirksamer ist als die AAD-Therapie, kam es bei einem erheblichen Anteil der Patienten in der Interventionsgruppe zu einem erneuten Auftreten von Arrhythmien.

STUDIENDESIGN – Bei der Studie handelt es sich um eine multizentrische, prospektive, offene, randomisierte klinische Studie mit verblindeter Beurteilung der Endpunkte. Patienten mit unbehandeltem Vorhofflimmern werden im Verhältnis 1:1 randomisiert entweder einer antiarrhythmischen Erstlinientherapie oder einer Vorhofflimmerablation der ersten Wahl unter Verwendung von Kryothermie zugeteilt. Die Randomisierung erfolgt mit verdeckter Zuordnung unter Verwendung einer permutierten Block-Randomisierung gemäß einer computergenerierten Sequenz (Dacima, Montreal, Kanada). Ein unabhängiger, verblindeter Statistiker wird das Block-Randomisierungsschema erstellen. Die Ergebnisse werden von Personal beurteilt, das für den Randomisierungsstatus der Probanden blind ist.

FINANZIERUNG Die EARLY-AF-Studie wird durch ein Peer-Review-Stipendium des Cardiac Arrhythmia Network of Canada finanziert. Darüber hinaus wird die Studie durch einen uneingeschränkten Zuschuss von Medtronic unterstützt. Die Finanzierungsquellen spielten bei der Gestaltung dieser Studie keine Rolle und werden auch bei deren Durchführung, Analyse, Interpretation der Daten oder Entscheidung zur Übermittlung der Ergebnisse keine Rolle spielen.

STUDIENBEVÖLKERUNG Patienten im Alter von ≥ 18 Jahren mit symptomatischem, behandlungsnaivem Vorhofflimmern werden auf ihre Eignung untersucht. Mindestens 1 Vorhofflimmern-Episode muss innerhalb von 24 Monaten nach der Randomisierung auf einem 12-Kanal-Elektrokardiogramm (EKG), einem transtelefonischen Monitor (TTM) oder einem Holter-Monitor dokumentiert werden.

INTERVENTIONEN Alle Studienteilnehmer werden zur Implantation eines ICM zum Zweck der Arrhythmieüberwachung (Reveal LINQ™) unterzogen. Der Zeitpunkt des ICM-Implantats liegt spätestens 24 Stunden nach Beginn der AAD („First-Line“-AAD-Gruppe) und spätestens 24 Stunden nach dem Ablationsverfahren („First-Line“-Ablationsgruppe). Die programmierten ICM-Parameter sind in Tabelle 2 zusammengefasst. Eine Teilnahme an der Studie ist ohne ICM nicht möglich.

Patienten, die in den AAD-Arm randomisiert werden, beginnen innerhalb einer Woche nach der Randomisierung mit der regelmäßigen (täglichen) AAD-Therapie. Der Einsatz der AAD-Therapie basiert auf der lokalen klinischen Praxis und gemäß der in den Leitlinien empfohlenen Behandlung für symptomatische Patienten mit paroxysmalem Vorhofflimmern.4, 5 Empfohlene AAD-Titrations- und Überwachungsprotokolle finden Sie in Anhang E. Während der Titrationsphase werden die ICM-Daten erfasst wird wöchentlich vom Studienpersonal überprüft, wobei die AAD-Therapie schrittweise auf die maximal tolerierte Dosis hochtitriert wird, mit dem Ziel einer vollständigen AF-Unterdrückung. Bei klinischer Unwirksamkeit oder unerträglichen Nebenwirkungen wird ein Wechsel auf ein zweites oder auf ein drittes AAD vorgenommen, sofern der Patient innerhalb der Blanking-Periode bleibt. Nach Ablauf der Blanking-Periode würden alle weiteren Änderungen an der AAD-Therapie wegen des Wiederauftretens von symptomatischem oder asymptomatischem Vorhofflimmern, Vorhofflattern oder Vorhoftachykardie als primärer Endpunkt angesehen.

Patienten, die nach dem Zufallsprinzip einer Katheter-Kryoablation unterzogen werden, werden dem Verfahren innerhalb von 2 Monaten nach der Randomisierung unterzogen. Die Ablation kann je nach örtlicher Praxis unter bewusster Sedierung oder Vollnarkose durchgeführt werden. Der 28-mm-Kryoballonkatheter (Arctic Front Advance, Medtronic) wird durch die steuerbare Hülle in den LA vorgeschoben, wobei ein 20-mm-Kreiskartierungskatheter mit kleinem Durchmesser in das zentrale Lumen des CB eingeführt und als Führungsdraht verwendet wird. In Ausnahmefällen kann der 23-mm-Kryoballon für PV-Durchmesser <20 mm und nach ärztlicher Beurteilung verwendet werden. Es kommt eine Kryoablation mit einer Ablationsdauer von mindestens 3 Minuten zum Einsatz. Läsionen, bei denen es nicht gelingt, die Vene innerhalb von 60 Sekunden zu isolieren (sofern eine PV-Potenzialüberwachung in Echtzeit möglich ist) oder die nach 60 Sekunden Ablation eine Temperatur von weniger als minus 35 °C erreichen, sollten als wirkungslos betrachtet und beendet werden (außer bei gewöhnlichen Ostien). Danach sollten der Ballon und/oder der Führungsdraht neu positioniert und eine neue Läsion implantiert werden. Sobald der PVI erreicht ist, wird nach der Aufwärmphase (auf +20 °C) eine einzelne „Bonus“-Anwendung von 3 Minuten verabreicht. Sollte es dem Bediener nicht gelingen, die PV (ausgenommen gemeinsame Ostien) nach mindestens 3 versuchten Kryoballon-Anwendungen zu isolieren, ist nach Ermessen des Bedieners eine fokale Ablation mit dem 8-mm-Kryokatheter, gezielt auf Stellen mit LA-PV-Durchbruch, zulässig.

Posttherapeutische Intervention „Blanking-Zeitraum“ Gemäß der Expertenkonsenserklärung von 2017 zur Berichterstattung über Ergebnisse in AF-Ablationsversuchen ist für beide Gruppen eine Blanking-Zeit von 3 Monaten vorgesehen.19 Die Begründung für die Blanking-Periode nach dem Eingriff basiert auf der Beobachtung, dass frühe Rezidive von Arrhythmien während der ersten drei Monate nach der Ablation häufig sind, und beruht auf der Annahme, dass nicht alle frühen Rezidive atrialer Tachyarrhythmien (AF/AFL/AT ) führt zu späteren Rezidiven und stellt daher nicht unbedingt ein Behandlungsversagen dar. Dementsprechend ermöglicht die dreimonatige „Blanking-Periode“ in der AAD-Gruppe eine Arzneimitteltitration und -optimierung. Für diese Gruppe werden die ICM-Daten wöchentlich überprüft, um die AAD-Titration während der Blanking-Periode zu steuern.

Antikoagulation Alle Patienten erhalten eine systemische Antikoagulation basierend auf dem wahrgenommenen Schlaganfallrisiko gemäß den Behandlungsrichtlinien und dem Ermessen des Arztes. Die Entscheidung zur Einleitung einer oralen Antikoagulation wird auf Grundlage des Schlaganfallrisikos gemäß dem CCS-Algorithmus getroffen. Bei Patienten unter 65 Jahren und mit einem CHADS-Score von 0 kann nach Ermessen des behandelnden Arztes Aspirin allein oder keine spezifische antithrombotische Therapie in Betracht gezogen werden. Für Personen über 65 Jahre oder mit einem CHADS-Score von 1 oder mehr wird OAC dringend empfohlen. In der Ablationsgruppe bleiben alle Patienten mit einem CHA2DS2-VASc ≥1 mindestens 1 Monat zuvor mit oralen Vitamin-K-Antagonisten (Ziel-INR zwischen 2-3), Heparin mit niedrigem Molekulargewicht oder oralen Nicht-VKA-Antikoagulanzien gerinnungshemmend behandelt bis zur Ablation und bis zu mindestens 3 Monate nach der Ablation. Danach kann bei Patienten unter 65 Jahren und mit einem CHADS-Score von 0 (wie oben) ein Absetzen der oralen Antikoagulation in Betracht gezogen werden.

Minimierung von Cross-Over Es werden alle Anstrengungen unternommen, um zu verhindern, dass Patienten von ihrer randomisierten Gruppe zur alternativen Behandlungsstrategie wechseln. Allerdings können Patienten mit dokumentiertem Wiederauftreten einer symptomatischen Arrhythmie „die Behandlungsstrategie ändern“ (z. B. von AAD zu Ablation oder umgekehrt), wenn das Arrhythmieereignis außerhalb der 90-tägigen Austastperiode auftritt (d. h. stellt einen primären Endpunkt der Studie dar). Ein „Cross-Over“ wird definiert, wenn der Patient die Behandlungsstrategie innerhalb der Blanking-Periode ändert oder kein dokumentiertes Vorhofflimmern vorliegt.

Damit Patienten die Behandlungsstrategie von der AAD-Gruppe zur Ablationsgruppe oder umgekehrt ändern können, muss das symptomatische anhaltende Wiederauftreten der Arrhythmie außerhalb der Austastperiode auftreten. In der AAD-Gruppe muss trotz einer therapeutischen Dosis der AAD-Therapie ein Rezidiv auftreten (definiert als Flecainid > 50 mg zweimal täglich, Sotalol > 80 mg zweimal täglich oder Propafenon > 150 mg zweimal täglich oder Dronedaron 400 mg zweimal täglich). Das Wiederauftreten sollte von ausreichender klinischer Schwere sein, um die Durchführung eines Ablationsverfahrens gemäß der klinischen Standardpraxis zu rechtfertigen. Bevor einem Patienten erlaubt wird, „die Behandlungsstrategie zu ändern“, überprüft ein unabhängiges Komitee die Gründe für die Änderung, das Medikamentenprofil (um eine angemessene AAD-Dosierung sicherzustellen) und die Arrhythmie-Episoden (die vom Komitee für klinische Ereignisse unabhängig beurteilt wurden). . Nach dieser Überprüfung kann eine Änderung der Behandlungsstrategie zulässig sein, wenn die vorab festgelegten Kriterien erfüllt sind. Wenn der Patient auf eine Ablation umstellt, sollte der Eingriff vorzugsweise nach Abschluss der Nachuntersuchung der Studie erfolgen, kann jedoch je nach klinischer Notwendigkeit auch früher erfolgen. Bei dem durchgeführten Ablationsverfahren handelt es sich vorzugsweise um eine Kryoballon-basierte PVI (wie oben beschrieben).

BEWERTUNG Alle Patienten werden mindestens 12 Monate nach dem Indexablationsverfahren oder der Einleitung der Medikation beobachtet. Diese Dauer basiert auf der Expertenkonsenserklärung von 2017 zur Berichterstattung über Ergebnisse in klinischen Studien zur Vorhofflimmerablation sowie auf dem Wissen, dass die meisten Rezidive im ersten Jahr nach der Ablation auftreten.

In Tabelle 3 sind die geplanten Besuche und Verfahren aufgeführt. Für beide Gruppen findet eine Woche nach der Behandlung ein Telefonanruf statt, gefolgt von geplanten Besuchen 3, 6 und 12 Monate nach dem Indexablationsverfahren oder dem Beginn der Medikation. Bei jedem der geplanten klinischen Treffen werden eine klinische Untersuchung und ein EKG durchgeführt. Bei jedem klinischen Besuch wird ein spezifisches Patientengespräch durchgeführt, um symptomatisches Vorhofflimmern festzustellen. Informationen zur krankheitsspezifischen HRQOL, zur generischen HRQOL und einem AF-Symptom-Score werden bei jedem Nachuntersuchungsbesuch ausgewertet. Darüber hinaus werden prospektiv Informationen zur Ressourcennutzung im Gesundheitswesen gesammelt (Notfallbesuche in der Akutversorgung, Besuche in der Notaufnahme, Krankenhausaufenthalte, Kardioversionen, erneute Ablation und geplante/ungeplante Nachuntersuchungen sowie Medikamentenverbrauch).

Automatikgetriebe werden täglich vom ICM bezogen. Darüber hinaus haben wir Patienten angewiesen, symptomatische Episoden mithilfe des Patientenaktivators des Loop-Recorders zu identifizieren

Primärer Endpunkt – Zeit bis zum ersten Wiederauftreten von symptomatischem oder asymptomatischem Vorhofflimmern, Vorhofflattern oder Vorhoftachykardie (AF/AFL/AT), dokumentiert durch 12-Kanal-EKG, Oberflächen-EKG-Rhythmusstreifen, 24-Stunden-EKG-Monitor (Holter) oder andere ICM zwischen den Tagen 91 und 365 nach AAD-Initiierung oder AF-Ablation.

Sekundäre Ergebnisse sind in Tabelle 4 des ergänzenden Anhangs aufgeführt. Diese Ergebnisse konzentrieren sich auf das Fortschreiten des Vorhofflimmerns („Zeit bis zur ersten Episode anhaltenden Vorhofflimmerns (>7 Tage)“) und die Vorhofflimmerbelastung („% Zeit in Vorhofflimmern“), einschließlich der Untersuchung des Zusammenhangs zwischen Vorhofflimmern-Belastung und Inanspruchnahme der Gesundheitsversorgung sowie der Beziehung zwischen Vorhofflimmern Belastung und HRQOL.