Tidlig aggressiv invasiv intervensjon for atrieflimmer (EARLY-AF)

Atrieflimmer (AF) er den vanligste vedvarende arytmien som er sett i klinisk praksis, og påvirker omtrent 1-2 % av den totale befolkningen. Moderne retningslinjer anbefaler AADs som "førstelinje"-terapi for opprettholdelse av sinusrytme. Imidlertid har disse medisinene bare beskjeden effekt på å opprettholde sinusrytmen. Dessuten er disse midlene assosiert med betydelige ikke-kardiale bivirkninger, så vel som potensialet for proarytmi, hjertesvikt eller organtoksisitet. Omvendt er suksessraten for kateterablasjon for å opprettholde sinusrytme universelt overlegen den for medikamentell behandling når AADs har vært ineffektive, er kontraindisert eller ikke kan tolereres. Selv om kateterablasjon ikke har blitt definitivt bevist å forbedre overlevelsen, har det vist seg å være overlegen AADs for forbedring av symptomer, treningskapasitet og livskvalitet.

Hvorfor vurdere tidlig invasiv intervensjon? Gitt ablasjonens overlegenhet fremfor AAD-terapi, er det postulert at tidlig invasiv intervensjon med kateterablasjon gir en mulighet til å stoppe de progressive patofysiologiske og anatomiske endringene forbundet med AF. Mens kateterablasjon ikke er definitivt bevist å påvirke dødeligheten hos ikke-selekterte pasienter, er det visse pasientgrupper (f. yngre pasienter, de med nylig diagnostisert AF og de med hjertesvikt) som kan ha betydelig nytte av ablasjon. I tillegg kan tidlig invasiv intervensjon resultere i en betydelig reduksjon i den totale bruken av helsetjenester.

Bevisene som støtter "førstelinje" kateterablasjon (dvs. som en innledende terapi før AAD) med radiofrekvens (RF) energi er lovende, men langt fra definitivt. Til dags dato er det utført tre nøkkelstudier. MANTRA-PAF-studien og RAAFT-studiene randomiserte pasienter til enten førstelinjeablasjon eller førstelinjes AAD. Til tross for ulike ablasjonsteknikker, viste disse studiene samlet en forbedret frihet fra tilbakevendende arytmier (37 % reduksjon i tilbakefall av AF vs. AAD-behandling), en forbedret frihet fra symptomatisk AF (43 % reduksjon i symptomatisk AF vs. AAD-behandling) og en reduksjon i den totale AF-byrden (50 % reduksjon i forhold til AAD-behandling). Mens resultatene fra disse tidligere studiene tyder på at ablasjon er mer effektiv enn AAD-terapi som førstelinjebehandling, opplevde en betydelig andel av pasientene i intervensjonsgruppen tilbakefall av arytmi.

STUDIEDESIGN - Studien er en multisenter prospektiv, åpen randomisert klinisk studie med blindet bedømmelse av endepunkter. Pasienter med ubehandlet AF vil bli randomisert i forholdet 1:1 til enten førstelinje antiarytmisk behandling eller førstelinje AF-ablasjon ved bruk av kryotermisk energi. Randomisering vil bli utført med skjult tildeling ved bruk av permutert blokkrandomisering i henhold til en datamaskingenerert sekvens (Dacima, Montreal, Canada). En uavhengig, blindet statistiker vil generere blokkrandomiseringsskjemaet. Utfall vil bli bedømt av personell som er blindet for forsøkspersonens randomiseringsstatus.

FINANSIERING EARLY-AF-studien er finansiert av et fagfellevurdert stipend fra Cardiac Arhythmia Network of Canada. I tillegg er rettssaken støttet av et ubegrenset tilskudd fra Medtronic. Finansieringskildene hadde ingen rolle i utformingen av denne studien og vil ikke ha noen rolle under utførelse, analyser, tolkning av data eller beslutning om å sende inn resultater.

STUDIEPOPULASJON Pasienter i alderen ≥18 år med symptomatisk, behandlingsnaiv AF vil bli screenet for kvalifisering. Minst 1 episode med AF må dokumenteres på 12-avlednings elektrokardiogram (EKG), transtelefonisk monitor (TTM) eller Holter-monitor innen 24 måneder etter randomisering.

INTERVENSJONER Alle studiedeltakere vil gjennomgå implantasjon av en ICM for arytmiovervåking (Reveal LINQ™). Tidspunktet for ICM-implantatet vil ikke være senere enn 24 timer etter AAD-initiering ("førstelinje" AAD-gruppe), og senest 24 timer etter ablasjonsprosedyren ("førstelinje"-ablasjonsgruppe). ICM-programmerte parametere er oppsummert i tabell 2. Deltakelse i forsøket er ikke mulig uten en ICM.

Pasienter som er randomisert til AAD-armen vil starte vanlig (daglig) AAD-behandling innen 1 uke etter randomisering. Bruken av AAD-terapi vil være basert på lokal klinisk praksis, og i henhold til veiledningsforslag for behandling for symptomatiske pasienter med paroksysmal AF.4, 5 Foreslåtte AAD-titrerings- og overvåkingsprotokoller er gitt i vedlegg E. Under titreringsfasen vil ICM-dataene vil bli gjennomgått av studiepersonell på en ukentlig basis, med AAD-behandling gradvis opptitrert til maksimal tolerert dose med et mål om fullstendig AF-undertrykkelse. Ved klinisk ineffektivitet eller utålelige bivirkninger, vil en endring til en andre eller en tredje AAD bli foretatt, i den grad pasienten holder seg innenfor blankingperioden. Når blankingperioden er avsluttet, vil eventuelle ytterligere endringer som gjøres i AAD-behandling for tilbakefall av symptomatisk eller asymptomatisk AF, atrieflutter eller atrietakykardi bli ansett som et primært endepunkt.

Pasienter randomisert til kateterkryoablasjon vil gjennomgå prosedyren innen 2 måneder etter randomisering. Ablasjon kan utføres under bevisst sedasjon eller generell anestesi, i henhold til lokal praksis. 28 mm kryoballongkateter (Arctic Front Advance, Medtronic) vil føres gjennom den styrbare kappen inn i LA med et 20 mm sirkulært kartleggingskateter med liten diameter satt inn i det sentrale lumen av CB og brukt som en guidewire. I unntakstilfeller kan 23-mm kryoballongen brukes for PV-diametre <20 mm og basert på legens vurdering. Kryoablasjon med minimum ablasjonsvarighet på 3 minutter vil bli benyttet. Lesjoner som ikke klarer å isolere venen innen 60 sekunder (hvis sanntids PV-potensialovervåking er mulig) eller oppnår en temperatur kaldere enn minus 35oC etter 60 sekunders ablasjon, bør anses som ineffektive og termineres (bortsett fra vanlig ostia). Deretter skal ballongen og/eller guidewiren reposisjoneres og en ny lesjon leveres. Når PVI er oppnådd, vil en enkelt "bonus"-applikasjon på 3 minutter leveres etter oppvarmingsfasen (til +20oC). Hvis operatøren ikke klarer å isolere PV (unntatt vanlig ostia) etter minimum 3 forsøk på kryoballongpåføring, vil fokal ablasjon med 8 mm kryokateter rettet mot steder med LA-PV-gjennombrudd være tillatt etter operatørens skjønn.

Postterapeutisk intervensjon "Blanking periode" I samsvar med ekspertkonsensuserklæring fra 2017 for rapportering av resultater i AF-ablasjonsforsøk, er en blankingperiode på 3 måneder innarbeidet for begge gruppene.19 Begrunnelsen for blankingperioden etter prosedyren er basert på observasjonen av at tidlige tilbakefall av arytmier er vanlige i løpet av den første 3 måneders perioden etter ablasjon, og er basert på antakelsen om at ikke alle tidlige tilbakefall av atrielle takyarytmier (AF/AFL/AT) ) vil føre til senere tilbakefall og representerer som sådan ikke nødvendigvis behandlingssvikt. Tilsvarende vil den 3-måneders "blanking-perioden" i AAD-gruppen tillate medikamenttitrering og -optimalisering. For denne gruppen vil ICM-dataene bli gjennomgått på ukentlig basis for å veilede AAD-titreringen i blankingperioden.

Antikoagulasjon Alle pasienter vil bli systemisk antikoagulert basert på opplevd hjerneslagrisiko i henhold til retningslinjer for behandling og legens skjønn. Beslutningen om å starte oral antikoagulasjon vil bli tatt basert på risikoen for hjerneslag i henhold til CCS-algoritmen. Hos pasienter <65 år og med en CHADS-score på 0, kan acetylsalisylsyre alene eller ingen spesifikk antitrombotisk behandling vurderes etter behandlende leges skjønn. For de >65 år, eller med en CHADS-score på 1 eller mer, anbefales OAC på det sterkeste. I ablasjonsgruppen vil alle pasienter med en CHA2DS2-VASc ≥1 forbli antikoagulerte med orale vitamin K-antagonister (mål-INR mellom 2-3), lavmolekylært heparin eller ikke-VKA orale antikoagulasjonsmedisiner i minimum 1 måned før til ablasjon og inntil minimum 3 måneder etter ablasjon. Deretter kan seponering av oral antikoagulasjon vurderes for pasienter <65 år og med en CHADS-score på 0 (som ovenfor).

Minimering av Cross-Over Alle anstrengelser vil bli iverksatt for å unngå at pasienter bytter fra sin randomiserte gruppe til den alternative behandlingsstrategien. Imidlertid kan pasienter med dokumentert symptomatisk arytmi-residiv "endre behandlingsstrategi" (f.eks. fra AAD til ablasjon, eller omvendt) hvis arytmihendelsen inntreffer utenfor 90-dagers blanking-perioden (dvs. utgjør et primært endepunkt for studien). En "cross-over" vil bli definert dersom pasienten endrer behandlingsstrategi innen blankingperioden eller i fravær av dokumentert AF.

For at pasienter skal «endre behandlingsstrategi» fra AAD-gruppen til ablasjonsgruppen eller omvendt, må den symptomatiske vedvarende arytmienefall oppstå utenfor blankingperioden. I AAD-gruppen må tilbakefall forekomme til tross for en terapeutisk dose AAD-behandling (definert som flekainid >50 mg 2D, sotalol >80 mg 2D, eller propafenon >150 mg 2D, eller dronedaron 400 mg 2D). Residiv bør være av tilstrekkelig klinisk alvorlighetsgrad til å berettige utførelse av en ablasjonsprosedyre, i henhold til standard klinisk praksis. Før en pasient tillates å "endre behandlingsstrategi", vil en uavhengig komité gjennomgå begrunnelsen for endringen, medikamentprofilen (for å sikre tilstrekkelig AAD-dosering) og arytmiepisodene (som vil ha blitt uavhengig bedømt av komiteen for kliniske hendelser) . Etter denne gjennomgangen kan en endring i behandlingsstrategi tillates dersom de forhåndsdefinerte kriteriene var oppfylt. Hvis pasienten går over til ablasjon, bør prosedyren fortrinnsvis skje etter avsluttet studieoppfølging, men kan skje tidligere basert på klinisk nødvendighet. Ablasjonsprosedyren som utføres vil fortrinnsvis være en kryoballongbasert PVI (som skissert ovenfor).

VURDERINGER Alle pasienter vil bli fulgt i minimum 12 måneder etter indeksablasjonsprosedyren eller medisineringsstart. Denne varigheten er basert på ekspertkonsensuserklæringen fra 2017 for rapportering av resultater i kliniske studier av AF-ablasjon, samt kunnskapen om at de fleste tilbakefall skjer i løpet av det første året etter ablasjon.

Tabell 3 viser de planlagte besøkene og prosedyrene. For begge gruppene vil en telefonsamtale etter en uke etter behandling finne sted etterfulgt av planlagte besøk 3, 6 og 12 måneder fra indeksablasjonsprosedyre eller medisinering. En klinisk evaluering og EKG vil bli utført ved hvert av de planlagte kliniske møtene. Et spesifikt pasientintervju vil bli gjennomført ved hvert klinisk besøk for å fastslå symptomatisk AF. Informasjon om sykdomsspesifikk HRQOL, generisk HRQOL og en AF-symptomscore vil bli vurdert ved hvert oppfølgingsbesøk. I tillegg vil informasjon om helseressursbruk bli samlet inn prospektivt (akuttbesøk, akuttmottak, sykehusinnleggelser, kardioversjoner, re-ablasjon og planlagte/uplanlagte oppfølgingsbesøk og medisinbruk).

Automatiske girkasser fra ICM vil bli innhentet på daglig basis. I tillegg har vi instruert pasienter om å identifisere symptomatiske episoder ved bruk av sløyfeopptakerens pasientaktivator

Primært utfall - Tid til første tilbakefall av symptomatisk eller asymptomatisk AF, atrieflutter eller atrietakykardi (AF/AFL/AT) dokumentert med 12-avlednings-EKG, overflate-EKG-rytmestrimler, 24-timers ambulant EKG (Holter) monitor, eller på ICM mellom dag 91 og 365 etter AAD-initiering eller AF-ablasjon.

Sekundære utfall er oppført i tabell 4 i tilleggsvedlegget. Disse resultatene fokuserer på AF-progresjon ("tid til første episode av vedvarende AF (>7 dager)") og AF-byrde ("% tid i AF"), inkludert å undersøke forholdet mellom AF-belastning og bruk av helsetjenester, og forholdet mellom AF byrde og HRQOL.