房颤的早期侵入性干预 (EARLY-AF)

房颤 (AF) 是临床实践中最常见的持续性心律失常，影响总人口的大约 1-2%。 当代指南推荐 AAD 作为维持窦性心律的“一线”疗法。 然而，这些药物在维持窦性心律方面效果有限。 此外，这些药物与显着的非心脏副作用以及潜在的促心律失常、心力衰竭或器官毒性有关。 相反，当 AAD 无效、禁忌或不能耐受时，导管消融维持窦性心律的成功率普遍优于药物治疗。 虽然尚未明确证明导管消融术可以提高生存率，但已证明它在改善症状、运动能力和生活质量方面优于 AAD。

为什么要考虑早期侵入性干预？ 鉴于消融优于 AAD 治疗，假设早期侵入性介入导管消融提供了一个机会来阻止与 AF 相关的进行性病理生理学和解剖学变化。 虽然尚未明确证明导管消融会影响未经选择的患者的死亡率，但某些患者群体（例如 较年轻的患者、新诊断的 AF 患者和心力衰竭患者）可能会从消融中获得显着益处。 此外，早期侵入性干预可能会导致整体医疗保健利用率显着降低。

支持使用射频 (RF) 能量进行“一线”导管消融（即作为 AAD 之前的初始治疗）的证据很有希望，但远非确定性。 迄今为止，已经进行了三项关键研究。 MANTRA-PAF 研究和 RAAFT 研究将患者随机分为一线消融或一线 AAD。 尽管消融技术各不相同，但这些研究共同证明了复发性心律失常的减少（与 AAD 治疗相比，AF 复发减少了 37%），症状性 AF 的减少（与 AAD 治疗相比，症状性 AF 减少了 43%），以及减少了在总体 AF 负担中（比 AAD 治疗减少 50%）。 虽然这些先前研究的结果表明消融作为一线治疗比 AAD 治疗更有效，但干预组中有相当一部分患者出现了心律失常复发。

研究设计 - 该研究是一项多中心前瞻性、开放标签随机临床试验，采用盲法判定终点。 未经治疗的 AF 患者将以 1:1 的比例随机接受一线抗心律失常治疗或使用低温能量进行一线 AF 消融。 随机化将根据计算机生成的序列（Dacima，蒙特利尔，加拿大）使用置换块随机化进行隐蔽分配。 独立的盲法统计学家将生成块随机化方案。 结果将由对受试者的随机状态不知情的人员裁定。

资金 EARLY-AF 研究由加拿大心律失常网络的同行评审拨款资助。 此外，该试验还得到美敦力 (Medtronic) 无限制拨款的支持。 资金来源在本研究的设计中没有任何作用，也不会在其执行、分析、数据解释或决定提交结果的过程中发挥任何作用。

研究人群 年龄≥18 岁且有症状、未接受过治疗的 AF 患者将接受筛选以符合条件。 在随机分组后的 24 个月内，必须在 12 导联心电图 (ECG)、电话监视器 (TTM) 或动态心电图监视器上记录至少 1 次 AF 发作。

干预措施 所有研究参与者都将植入 ICM 以监测心律失常 (Reveal LINQ™)。 ICM 植入的时间将不迟于 AAD 启动后 24 小时（“一线”AAD 组），并且不迟于消融程序后 24 小时（“一线”消融组）。 表 2 总结了 ICM 编程参数。如果没有 ICM，则无法参与试验。

随机分配到 AAD 组的患者将在随机化后 1 周内开始定期（每日）AAD 治疗。 AAD 治疗的使用将基于当地的临床实践，并根据指南建议对有症状的阵发性 AF 患者进行管理。4、5 建议的 AAD 滴定和监测方案见附录 E。在滴定阶段，ICM 数据将由研究人员每周审查一次，AAD 治疗逐渐增加至最大耐受剂量，目标是完全抑制 AF。 如果出现临床无效或无法忍受的副作用，将换用第二个或第三个 AAD，前提是患者仍在空白期内。 一旦空白期结束，针对有症状或无症状 AF、心房扑动或房性心动过速复发的 AAD 治疗所做的任何进一步改变都将被视为主要终点。

随机接受导管冷冻消融术的患者将在随机分组后 2 个月内接受手术。 根据当地实践，消融可以在清醒镇静或全身麻醉下进行。 28 mm 冷冻球囊导管（Arctic Front Advance，Medtronic）将通过可操纵的护套推进到 LA，同时将 20 mm 小直径圆形标测导管插入 CB 的中央管腔并用作导丝。 在特殊情况下，23 毫米冷冻球囊可用于 PV 直径 < 20 毫米并根据医生判断。 将使用最小消融持续时间为 3 分钟的冷冻消融。 未能在 60 秒内隔离静脉（如果实时 PV 电位监测可行）或消融 60 秒后温度低于负 35oC 的病灶应被视为无效并被终止（常见的 ostia 除外）。 此后应重新定位球囊和/或导丝并递送新的损伤。 一旦达到 PVI，将在复温阶段（至 +20oC）后提供 3 分钟的单次“奖励”应用。 如果操作员在尝试至少 3 次冷冻球囊应用后仍未能隔离 PV（不包括常见的开口），则操作员可酌情决定使用针对 LA-PV 突破部位的 8mm 冷冻导管进行局部消融。

治疗后干预“空白期” 根据 2017 年 AF 消融试验结果报告专家共识声明，两组均纳入 3 个月的空白期。 19 术后空白期的基本原理是基于观察到心律失常的早期复发在消融后的最初 3 个月内很常见，并且假设并非所有房性心动过速的早期复发 (AF/AFL/AT ) 会导致以后的复发，因此并不一定代表治疗失败。 相应地，AAD 组中 3 个月的“空白期”将允许进行药物滴定和优化。 对于该组，ICM 数据将每周审查一次，以指导空白期间的 AAD 滴定。

抗凝 根据治疗指南和医生的判断，所有患者都将根据感知的中风风险进行全身抗凝。 根据 CCS 算法，将根据中风风险决定开始口服抗凝治疗。 对于 <65 岁且 CHADS 评分为 0 的患者，治疗医师可酌情考虑单独使用阿司匹林或不进行特异性抗血栓治疗。 对于 >65 岁或 CHADS 评分为 1 或以上的人，强烈建议使用 OAC。 在消融组中，所有 CHA2DS2-VASc ≥1 的患者都将继续使用口服维生素 K 拮抗剂（目标 INR 在 2-3 之间）、低分子肝素或非 VKA 口服抗凝药物抗凝至少 1 个月消融至消融后至少 3 个月。 此后，对于年龄 <65 岁且 CHADS 评分为 0（如上所述）的患者，可以考虑停用口服抗凝药。

尽量减少交叉 将采取所有措施来避免患者从他们的随机分组转向替代治疗策略。 然而，如果心律失常事件发生在 90 天空白期之外（即 构成研究的主要终点）。 如果患者在空白期内或在没有记录的 AF 的情况下改变治疗策略，则将定义“交叉”。

对于从 AAD 组“改变治疗策略”到消融组或相反的患者，症状性持续性心律失常复发必须发生在空白期之外。 在 AAD 组中，尽管接受了治疗剂量的 AAD 治疗（定义为氟卡尼 >50 mg BID，索他洛尔 >80 mg BID，或普罗帕酮 >150 mg BID，或决奈达隆 400 mg BID），但仍必须发生复发。 根据标准临床实践，复发应具有足够的临床严重性以保证进行消融手术。 在允许患者“改变治疗策略”之前，一个独立委员会将审查改变的理由、药物情况（以确保足够的 AAD 剂量）和心律失常发作（将由临床事件委员会独立裁定） . 在这次审查之后，如果符合预先规定的标准，则可以允许改变治疗策略。 如果患者改用消融术，该程序应优先在研究随访结束后进行，但也可根据临床需要提前进行。 执行的消融程序将优选是基于冷冻球囊的 PVI（如上所述）。

评估 在指数消融手术或药物治疗开始后，将对所有患者进行至少 12 个月的随访。 该持续时间基于 2017 年 AF 消融临床试验结果报告专家共识声明，以及大多数复发发生在消融后第一年的知识。

表 3 详细说明了计划的访问和程序。 对于两组，治疗后一周将进行电话通话，然后在指数消融程序或药物开始后的第 3、6 和 12 个月进行定期访问。 将在每次预定的临床就诊时进行临床评估和心电图检查。 将在每次临床就诊时进行特定患者访谈以确定有症状的 AF。 将在每次随访时评估有关疾病特定 HRQOL、一般 HRQOL 和 AF 症状评分的信息。 此外，将前瞻性地收集有关医疗保健资源使用的信息（紧急急诊就诊、急诊科就诊、住院、心脏复律、再消融、计划/计划外随访和药物使用）。

每天都会从 ICM 获得自动传输。 此外，我们已经指导患者通过使用循环记录器的患者激活器来识别症状发作

主要结果 - 通过 12 导联心电图、体表心电图节律带、24 小时动态心电图（动态心电图）监测仪或在AAD 启动或 AF 消融后第 91 天和第 365 天之间的 ICM。

次要结局列于补充附录表 4 中。 这些结果侧重于 AF 进展（“持续性 AF 首次发作的时间（>7 天）”）和 AF 负担（“AF 时间百分比”），包括检查 AF 负担与医疗保健利用之间的关系，以及 AF 与 AF 之间的关系负担和 HRQOL。